备受期待的实体瘤“对抗者”，TIL疗法价值几何？

2022-06-26 23:06

攻克实体瘤，是免疫细胞疗法的终极命题，也是业界持续关注的热门话题。随着近年来TIL疗法逐渐从研发走向临床，市场对其攻克实体瘤的关注度愈发高涨。

2022年4月22日，国家药监局批准了沙砾生物“GT101注射液”临床试验申请(IND)，适应症为转移或复发的实体瘤，成为国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物(TIL)，引发市场热议。

作为免疫细胞疗法中除CAR-T疗法以外的另一热门技术路线，TIL疗法究竟有何技术优势？目前在攻克实体瘤的研究方面，又取得了哪些重大成效呢？

极具前景的免疫细胞疗法

所谓细胞治疗，是指通过生物工程技术，利用患者自体或异体某些具有特定功能的细胞特性，经体外扩增、特殊培养处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞的功能，从而达到治疗疾病的目的，根据使用细胞标的的不同分为免疫细胞治疗和干细胞治疗。

其中，免疫细胞疗法是通过采集人体自身免疫细胞如T细胞、自然杀伤(NK)细胞、B细胞和DC细胞等，经过体外改造、培养，使其数量扩增成千倍或增加其靶向杀伤能力，然后再回输到患者体内，打破免疫耐受的同时，激活增强机体免疫力，达到杀灭血液及组织中病原体、肿瘤细胞的目的，可治疗多种疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病等，是一种极具前景的治疗方法。

▲免疫细胞治疗分类及作用机制来源：沙利文分析

在诸多肿瘤免疫治疗技术中，CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂的局限性在于仅能解除已经位于肿瘤边缘的T淋巴细胞的束缚或加强呈递，而肿瘤疫苗由于开发难度大、目前尚未成熟。

对比来看，免疫细胞疗法的特点更为显著：不仅能克服患者因抗药性而未能对治疗起反应或更容易复发的问题，有望完全根除待解决的表达肿瘤相关抗原的细胞，包括肿瘤细胞及肿瘤干细胞，还能够特异性靶向多个肿瘤相关靶点，进而更精确地靶向不同肿瘤细胞。

免疫细胞疗法最早可追溯至1976年科学家Morgan利用白介素-2(IL-2)诱导LAK细胞治疗黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤。

1988年，Rosenberg等人从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，与LAK疗法相比，TIL疗法具有一定肿瘤特异性，临床效果优于LAK疗法，但由于技术体系复杂，培养成功率不高，极大限制了其临床应用。

之后，历经CIK、CAR-T等疗法，并最终证实了CAR-T疗法的可行性，直到2017年终于迎来了免疫细胞疗法的元年。

▲免疫细胞疗法发展历程

资料来源：医药魔方，光大证券研究所

不同技术路线免疫细胞疗法对比

目前，国内外研究热度高且已取得重大进展的免疫细胞疗法主要分为4类：CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法、CAR-NK疗法、TCR（工程T细胞受体）疗法，以及TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法。

其中，CAR-T疗法是通过基因编辑在T细胞内加入嵌合抗原受体，从而形成CAR-T细胞，能够有效地捕捉并杀死肿瘤细胞以达到治疗效果，目前已经过五代技术更迭，可作用于单靶点或双靶点，适用于各期癌症阶段；

CAR-NK疗法是通过基因编辑在NK细胞内加入嵌合抗原受体，从而形成CAR-NK细胞，能够有效地捕捉并杀死肿瘤细胞以达到治疗效果，目前已开发至第四代，可作用于单靶点或双靶点，适用于各期癌症阶段；

TCR-T疗法是通过对T细胞受体进行基因改造，使其对HLA呈递的肿瘤新抗原具有更高特异性，靶向杀死肿瘤细胞，但只能作用于单靶点，适用于IV期癌症阶段；

TIL疗法则主要依赖于肿瘤内部或附近的淋巴细胞已经具有识别和杀伤肿瘤细胞的能力，通过体外分离扩增并回输至病人体内，可以扩大免疫应答，加强肿瘤杀伤作用，可作用于多靶点，适用于IV期癌症阶段。

TIL疗法的作用机制是通过收集自然存在的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，然后将T细胞活化并离体扩增，再将T细胞注入淋巴结肿大的患者体内，T细胞于患者体内寻找并消灭肿瘤。

TIL疗法过程主要包括：(1) 通过手术取出肿瘤，并识别和分离肿瘤组织中的免疫细胞；(2) 通过加入IL-2等细胞因子刺激T细胞增殖，体外迅速扩增这些免疫细胞；(3) 对增殖后的T细胞进行筛选，留下对肿瘤细胞有免疫反应的克隆型；(4) 将扩增的细胞重新输回病人体内，使其识别并清除体内剩余肿瘤细胞。

TIL疗法：实体瘤“对抗者”

在多种技术路线免疫细胞疗法中，CAR-T疗法研究最为火热，技术应用也最为成熟。自2017年迎来全球免疫细胞疗法元年以来，目前全球已有多款CAR-T疗法获批上市。

截至2022年3月末，全球CAR-T产品中已有6款获FDA批准上市，2款由国家药监局批准上市，多个临床项目正稳定推进中。不过，由于血液瘤表面具有特异性抗原，目前CAR-T疗法主要用于治疗该类疾病，缓解这类患者病情的进展。

CAR-T疗法最常使用且最为成熟的靶点为CD19和BCMA。由于当下国内药企主要基于成熟靶点研发的管线较多，导致出现同质化现象。

由于实体瘤因为特异性抗原较少且复杂，CAR-T疗法在治疗实体瘤过程中仍面临诸多巨大挑战，例如难以识别实体瘤相关抗原、靶抗原异质性以及CAR-T细胞因肿瘤微环境而产生的渗透性及持久性有限，导致效果仍不够理想，有待提高。

另外，CAR-T疗法还面临着安全性（CRS、神经毒性）和经济性（制备困难、治疗价格昂贵）的问题。

总结来看，目前针对实体瘤的免疫细胞治疗面临着五大难题：1.异质性难题（仅针对单个靶点的CAR-T/TCR-T疗法，容易产生靶标逃逸而导致耐药）；2.微环境抑制难题（肿瘤微环境中存在很多抑制T细胞功能的因素）；3.T细胞数量不足的难题（体内能够特异识别肿瘤的T细胞数量很少）；4.细胞制备的成本难题；5.细胞制备的周期难题。

基于此，TIL疗法被寄予了攻克实体瘤的厚望，其优势主要表现在T细胞受体多样化、强肿瘤靶向能力、低脱靶毒性等方面。

由于TIL是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，可以识别（肿瘤识别率＞60%）和靶向多种特异性的肿瘤新生抗原，因此TIL疗法在处理肿瘤异质性方面，比其他过继性细胞疗法（如CAR-T）更具优势。有研究表明，TIL在包含高突变负荷的实体瘤如黑色素瘤中的临床表现优于CAR-T疗法。

另外，在TIL治疗中很少有脱靶毒性，由于TIL是人体本身存在的T细胞，没有免疫原性，因此其靶向毒性小，副作用小。而CAR-T中的工程化肿瘤靶向单链可变片段或TCR-T产品中的亲和力增强的TCR如果与正常组织上的抗原发生交叉反应，则可能导致毒性。

▲TIL疗法优势简介来源：沙利文分析

TIL疗法研发“竞速赛”，研发成效持续显现

近年来，TIL疗法攻克实体瘤的研发取得了不错的成效。相关数据统计，在2011年至2020年间，全球共有79项TILs治疗的临床试验，包括22种TILs产品。试验数量在2018年和2019年达到顶峰。

最为突出的是，美国Iovance公司开发的两个TIL产品LN-144、LN-145在治疗晚期黑色素瘤、宫颈癌和非小细胞肺癌患者等方面都取得了不俗的成绩。

根据美国Iovance公司在2021年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)披露的数据显示，TIL疗法治疗末线黑色素瘤的客观缓解率(ORR)为36.4%，中位反应时间(mDoR)超过33个月仍未达到；治疗抗PD-1耐药的复发/转移性非小细胞肺癌ORR为21.4%，疾病控制率(DCR)为64.3%；与PD-1单抗联用一线治疗黑色素瘤ORR为60%，治疗头颈癌ORR为38.9%，治疗宫颈癌ORR为57.1%。

2019年5月，美国FDA授予Lovance公司的LN-145突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者，这也是用于治疗实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣。

2021年11月，在肿瘤免疫治疗协会(SITC)年会上，Iovance公布了LN-145治疗转移性非小细胞肺癌的临床研究结果：在28例复发/难治性mNSCLC患者中，LN-145单药治疗后，总缓解率(ORR)为21.4%（1例CR和5例PR，包括2例PD-L1阴性肿瘤），12例疾病稳定，疾病控制率(DCR)达64.3%。

除了LN-144和LN-145以外，lovance公司管线中的LN-145-S1（PD-1选择性TIL疗法）、LN-145-Gen 3（第三代TILs疗法）也都已进入到了2期或3期临床试验阶段，涉及头颈鳞状细胞癌、转移性非小细胞肺癌等适应症。

国内方面，目前也有多家企业布局TIL疗法，包括西比曼生物、原启生物、卡替医疗、君赛生物、沙砾生物、劲风生物、蓝马医疗、循生医学。

2022年2月10日，劲风生物宣布其TILs疗法产品获得美国FDA批准进入临床一期，成为国内首家TILs疗法产品获批进入临床的TILs疗法研发企业。

4月22日，国家药监局批准了沙砾生物“GT101注射液”临床试验申请(IND)，适应症为转移或复发的实体瘤，成为国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物(TIL)；5月23日，GT101临床试验中国首例患者入组。

截至2021年10月，沙砾生物总共完成了三轮融资，总募资数千万美元，现有投资人包括夏尔巴投资、君实生物、杏泽资本、德诚资本、经纬中国、高瓴创投等。