一场持续40年的接力：青蒿素类抗疟药从中国走向国际

1993年初，桂林药厂青蒿琥酯类药物越南市场推广团队，左起为桂林二药厂顾明扬、山东省中医药研究所魏振兴、周克鼎、桂林二药厂厂长叶治生、广州中医学院李国桥、桂林一药厂刘旭、中信技术公司李志方。

撰文 ｜ 杜润茗，董雪洁，寒露，刘光奇，费知，王哲斌

责编 ｜ 陈晓雪

青蒿素衍生物如今是全球最有效、无并发症恶性疟疾联合用药的关键组分之一，而中国科学家屠呦呦也因相关发现，成为中国内地本土培养出来的首位诺贝尔科学奖项得主。

但鲜为人知的是，青蒿素类抗疟药在挽救数千万生命之前，从1982年开始，曾经历过一段波折的国际合作之路。

青蒿素作为抗疟药首次通过国内专家鉴定是在1978年。当年，中国还发生了另外两件大事：改革开放、同世界卫生组织（WHO）签订《卫生技术合作备忘录》。

于是，青蒿素，这个在越南战争背景下中美双方为减轻疟疾伤害而进行的研发竞争的成果，也随着1978这一颇具象征意味的年份，开始了走向国际的漫长征程。在此过程中，围绕一系列国际标准的争论、妥协、融合与协作，成为中国与世界互动的鲜活注脚。

时间回到40年前。

1982年，桂林第二制药厂青蒿琥酯粉针剂车间，正等待接受国际专家组的实地考察，确认药品生产质量管理规范（GMP）是否达标。

为了这次意义重大的检查，中国早早就拨出专款，对桂林第二制药厂的车间进行技术改造，增加了净化和空调设备，还派出专家培训技术骨干。

国际专家组到桂林两天前，该药厂得到通知，专家组在昆明制药厂蒿甲醚注射剂车间的检查结果并不理想，下一站就是桂林，“一定要好好准备” 。

两天后，国际专家组抵达桂林。与预想中只审查车间、设备和规章制度不同，这场检查可谓“看天看地看空气”，问题重重：生产空间没有无菌检测工序、消毒过滤设备装在了不消毒的位置、生产记录本上每次添加原料的量不一致、化验室细菌检查方法太老……

在无菌生产车间的实验台两侧，摆放着一排未贴“消毒”和“已用过”标签的玻璃杯，美国药监局（FDA）的检查员罗纳德·泰斯拉夫让在场的人都转过身去，从实验台上拿起两个杯子向大家发问：“谁知道哪一只杯子是干净消毒的？”

面对车间众人的沉默，泰斯拉夫严肃地说：“这就是GMP。看似简单的事，但实际执行起来就不简单了。”

最终，专家组提出了22条改进意见，并综合对多家药厂检查结果认定，“中方的青蒿琥酯制剂生产缺乏GMP” [1,2]。

中国医药产品首次尝试出海便遭遇重大挫折，令中方团队始料未及。

当时，全球疟疾反弹，在东南亚、西太平洋、南美洲及东非地区抗药疟原虫株迅速蔓延，原有的一些抗疟药，如氯喹、乙胺嘧啶等，对这类疟原虫无效，加重了疟疾的防治难度，亟需新药扭转形势。1980年前后，中国包括青蒿素化学结构在内的多篇青蒿素相关论文一经发表，便引起WHO、美国沃尔特·里德陆军研究所（WRAIR）、英国伦敦热带病医学和卫生学院等机构的高度注意[3]。因此，抗疟药很快成为中国和WHO合作的关键领域之一[1]。

1981年10月，WHO疟疾化疗科学工作组（以下简称WHO工作组）来到北京，首次在日内瓦总部以外召开会议，对青蒿素及其衍生物的抗疟作用给予高度评价。此次会议后，中方正式开始与WHO合作进行青蒿素类药品开发。

1981年10月，WHO疟疾化疗科学工作组第4次会议在北京召开青蒿素专题学术讨论会。

为与WHO更好开展合作，中国当时的卫生部和国家医药管理总局决定成立青蒿素及其衍生物研究指导委员会（以下简称青指委），负责与WHO协调联络，并组织国内各科研机构的研究工作，由原全国523领导小组办公室负责人之一的周克鼎担任秘书长。

周克鼎曾称，中国人原创发明的新药很少，一个是麻黄素，另一个就是青蒿素，“麻黄素是在中国开花，在外国结果”，中国成了“捧着金饭碗没饭吃”，因此“一定要把（青蒿素）推向世界[4]。”

长期关注青蒿素类药物研发史的北京大学医学人文学院助理研究员黎润红介绍，面对疟疾这一世界性难题，当时的老科学家十分希望能将中国研制的好药运用到全球帮助到更多需要的人。而开展国际合作的过程，既是中国了解和学习国际先进的药物研发和管理系统的过程，也是向国际展示中国科研成果的过程，“自然而然会有种自豪感。”

随着合作顺利推进，1982年2月，WHO工作组派专家访华，参观多家科研单位和桂林第二制药厂后，与中方初步达成合作协议，计划在两年内按国际标准完成青蒿素（口服）、蒿甲醚（注射剂）和青蒿琥酯（针剂）的临床前研究计划，为后续国外临床和新药国际注册做准备。很快，WHO工作组将青蒿琥酯作为治疗脑型疟的优先开发项目，考虑到中国有些条件尚不完善，提出将委派美国FDA检查人员访华，进一步了解药厂生产与管理情况。

按照国际惯例，新药在国外注册前必须进行GMP检查，由一个公认法定机构派员对生产厂的生产条件和管理进行实地考察并做出审评。在此背景下，才有了前述考察。

考察中，国际专家组先后到访昆明制药厂、桂林第一制药厂、桂林第二制药厂，还访问了当时国内条件最好的上海信谊制药厂，以在中国物色一个符合GMP要求的企业生产青蒿琥酯针剂，尽快供国外进行临床试验。

1982年9月，美国FDA检查员Tetzlaff（右二）在王大林、李泽琳和周克鼎（从左至右）陪同下对昆明、桂林制药厂进行GMP条件检查。

遗憾的是，上述车间均未通过GMP检查。这意味着，中国生产的药品不能进行国际认可的临床试验，青指委担忧与WHO达成的合作内容要全部重来，甚至有可能就此终止[5]。

中国发现的青蒿素以及后来发明的青蒿素类药物，为何一定要通过GMP检查才能获得国际认可？又为何要与WHO合作才能“帮助中国进一步发展这类新药”？

这要从新药开发程序和药物国际推广的惯例说起。

黎润红介绍，时值改革开放初期，中国对国际科研合作的规则还十分陌生，国内外对“新药”的理解也不对等。

1985年《新药审批办法》颁布前，国内所有药物生产前均由研发单位组织专业人员进行技术鉴定，通过后即属“新药”，可自行安排生产上市，青蒿素就属此类。但从国际药品开发的程序来看，尽管国内对青蒿素结构、抗疟效果等早有研究，也完成数千例临床验证，但并没有一个权威的新药审批机构和相关法规对药物从实验室基础研究到临床试验进行严格规范审批，对药物注册、专利、研究工作的标准化等事宜也可谓一无所知，与国际规范有很大差距。

尤其在药品生产管理方面，为最大程度保证药品质量均一、安全、有效，GMP经WHO推荐后，已逐渐成为一项国际惯例，为世界上大多数国家所采用，并成为药品上市和在其他国家注册销售的先决条件：一个企业所生产的药品必须取得进口国政府的GMP检查认证。

而在当时，国内还没有GMP这一概念，往往用“习惯”或“经验”代替科学和规章制度。国际专家组的GMP检查让中方第一次认识到，学习、执行和检查GMP不再是一句空话。参与当年现场检查的李泽琳回忆称：“整个过程我们真是学到很多东西，对我们的教育很大[2]。”在此背景下，中国只能依靠国际协作，听从国际专家指导。

于是，尽快提升GMP水平成为当务之急。1982年，青指委向WHO工作组提出，计划在华筹建GMP车间，同时希望对方协助联系国外合适的研究机构协作。美国沃尔特·里德陆军研究所（WRAIR) 被推荐作为合作方。这一推荐让中方团队颇感意外，当时的中美关系甚至一度面临国内没有部门愿意就此次合作牵头负责。

作为在中国以外进行青蒿素生产研究的主要机构之一，WRAIR早在越战时期，就投入大量人力财力，联合多国研究机构和药厂开展抗疟疾新药研究。1964年，越南战争爆发。当时越南常年恶性疟疾流行，美国和越南军队都因为疟疾造成大量非战斗伤亡。能否抵抗疟疾，甚至成了越南战场上美越双方决定胜负的关键。当时的越共总书记胡志明亲自到北京，向毛泽东提出请中国支援抗疟疾药物和方法。屠呦呦后来参与的“523”项目由此启动[1]。

中美双方都在加紧寻找对抗恶性疟疾的新药。WRAIR仅1972年就初筛21.4万种化合物，但事实证明，其研制药物的效果均不及青蒿素类药物。

1982年，虽然越战早已结束，但在当时的国内外局势下，选择与昔日“战场上的对手”进行合作，无疑困难重重、顾虑深重。黎润红介绍，周克鼎对此起到关键作用，“他们花了很长的时间，反复汇报说明合作的重要性”，才推动了中国、美国和WHO的三方合作。

1983年12月，等待半年后，青指委收到美方和WHO有关青蒿琥酯研究的合作协议书。中方内部讨论认为，协议条款并未建立在平等互利和友好合作的基础上，而是“主次颠倒，取而代之；条件苛刻，喧宾夺主；混淆发明，企图获利”，甚至认为WHO与美国防部串通一气，企图以“法条”把我方手脚捆住[6]。

如今已很难通过公开资料，探究究竟哪些条款让中方产生如此激烈的指控。黎润红推测，这或与受当时中美关系以及对国外医药科技、知识产权发展不了解有关，“本来‘523’是为了抗美援越，美国在与我们竞争的时候没有（把抗疟药）做出来，我们做出来了又要把成果给美方开发”，主管部门人员以及一些科研工作者的这些思潮也对合作产生影响。

此后，出于外交和政治方面的考量，中、美、WHO三方对协议书中多项条款的修改意见不一，对各方权利和义务的争议不断，加之沟通不畅，每次条款修订长达近半年，合作进展缓慢。

直至1985年下半年，中国已基本同意WHO的修订意见，但WHO却来函称，“一位中国科学家在美国国立卫生院邦罗西博士（Arnold R. Brossi）实验室发现青蒿琥酯在某些条件下不稳定”，决定放弃开发青蒿琥酯，这场持续三年的三方合作无疾而终[5]。

在此期间，美国WRAIR于1984年从美国本土的花黄蒿植物中提取出了青蒿素，1985年，Science杂志发表WRAIR研究人员的综述文章肯定青蒿素的功效，而最终WHO以青蒿琥酯不稳定为由放弃了与中国的合作研发[7]。

1984年，WHO在北京举办的体液药物浓度测定学习班。

在与WHO及美国的合作相继受挫之后，中方团队坚定了“自力更生，以我为主，两条腿走路”的方针，一面努力填补新药研发和建设GMP车间等领域的空白，另一方开始尝试直接带药去国外做临床研究，试图通过海外临床试验的效果扩大国际影响，从而将青蒿素类药物推向国际市场。

当时，老科学家们普遍相信，只要药品质量过硬，国际科学界能看到其效果与影响，青蒿素类药物不可能走不出国门。 

1987年，军事医学科学院教授焦岫卿等人在尼日利亚开展蒿甲醚的临床研究，发现其疗效等多方面均优于氯喹。这一结果被当地媒体报道，称蒿甲醚是“神药”“灵丹妙药”。但第二天，当地的另一家报纸评论称，中国的抗疟药虽好，但实验室研究不符合GLP（良好实验室管理规范）、临床研究不符合GCP（临床试验规范标准）、生产条件不符合GMP。中国抗疟药出海再次失败[8]。

1988年5月24日，国家科委主持召开“关于推广和开发青蒿素类抗疟药国际市场”的座谈会上，周克鼎再次指出中国药品在研究和生产上与国际标准存在差距，必须依靠国家政策，借助外贸公司的力量走与国际大公司联合的道路，这一观点得到与会者一致认可[8]。

1988年，军事医学科学院焦岫卿（右一）与专家组在尼日利亚进行蒿甲醚临床验证试验。

由于与WHO的青蒿素合作已经终止，同年6月，完成了使命的青指委正式撤销，青蒿素类药物的研发工作纳入军科院、科学院和卫生部等研发单位所属政府部门管理，国际市场开拓的组织与协调工作则由国家科委担当。

一年后，负责承担青蒿素类抗疟药国际市场开拓的单位竞标工作启动，拥有国家授予外贸权的中国国际信托投资公司所属的中信技术公司（以下简称中信公司）成为十几家中标单位之一。

作为国家改革开放的窗口，中信公司是当时国内少数拥有外贸权、能将国内产品向海外出口的公司，曾在1980年代在国内投资了大量实业贸易项目，而青蒿素类抗疟药是该公司第一次接触的医药产品出口贸易。

原中信公司青蒿素项目经理刘天伟在最初接触到青蒿素项目时，刚从大学毕业不久。据他回忆，由于当时中国的医药产品不曾跨出过国门，加之参与项目的人员中缺乏医药领域人才，最初他们只能把青蒿素项目按寻常贸易项目来认识和运作。

根据过往经验，中信最先想到的办法就是直接出口。刘天伟回忆，他们最初向越南、马来西亚、巴西、贝宁等疟疾高负担国家出口蒿甲醚和青蒿琥酯时，均屡屡碰壁，“当时还有人觉得非洲那么穷，中国能用的药非洲凭什么不能用，但实际上非洲的药审标准更西化。”

他还在访谈中评论道，“（药品出口）需要临床试验（结果）和药品注册，而国内的企业又不具备规范资料。”

直到这时，老科学家们才逐渐意识到，青蒿素出海失败并非是国外有意打压，而是药品确实存在“先天不足”，不符合国际公认的标准，想要走出去，“就必须以科学的态度，实事求是地按药品的市场规律办事。” 焦岫卿说[9]。

为推广青蒿类药物，中信公司与军事医学科学院微生物流行病研究所、昆明制药厂组成科工贸联合体，采取了与国际上知名医药公司合作的策略。

在与法国罗纳普朗克公司（后并入赛诺菲公司）仅达成贸易性质的蒿甲醚注射剂原料出口合作后，蒿甲醚注射剂也成第一个以国外公司品牌销售的青蒿素类抗疟药制剂。同时，中信公司从国家科委得到瑞士汽巴-嘉基公司（CIBA-GEIGY，简称CIBA）愿意商谈合作的信息。汽巴-嘉基是当时瑞士最大的化工公司，1976年即成立了可持续发展基金会，宗旨就是为贫穷国家大规模人口流行疾病找到新的治疗药物。自1987年建立北京第一家中外医药合资企业以来，CIBA经常与国家科委相关部门联系交流，后者得以向其介绍中国的青蒿素类药物项目，希望促成国际合作，而青蒿素类抗疟药正好符合其基金会的理念，CIBA对此充满兴趣[10]。

会上，中方最初推荐的是通过国内新药审批的青蒿素衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯单方类药物，但因不能申请国际专利和效果不理想等因素被CIBA拒绝。应瑞士专家的询问，中方专家和领导们闭门商量后，才透露说国内研究的一款复方抗疟药正在进行临床试验，CIBA专家主动要求中方不要继续介绍内容，等签署新的保密协议后再说。

当时，与外方合作开发复方抗疟药，并制成产品推入国际市场，就需要将知识产权转让给外方，这与单方药的直接合作贸易不同，难免让老科学家们感到迟疑。但半年后，经评估和资料审查，CIBA认定复方蒿甲醚有可能获得国际专利，将其称为“北京鸭下的金蛋”。刘天伟认为，这证明了即使当时实施GMP的条件不足，复方蒿甲醚依然是一项走在国际前沿的创新性成果。

1990年，WHO专家检查昆明制药GMP。

在CIBA的帮助下，经历了艰难的国际专利申请过程后，中国原研的复方蒿甲醚从专利到商品看起来只剩临门一脚了。但由于先前中国科学家所做的400多例临床试验并不符合标准，瑞方怀疑复方蒿甲醚的疗效是否真实，要求双方签订专利许可合作协议前，由瑞方出方案出钱，中方按GCP标准再做100例临床试验，CIBA公司会派监督员(Monitor)全程参与。

但在当时，中国既没有GCP临床试验基地，也未建立GCP标准，对于承担这次临床试验的三亚市农垦医院而言，GCP更是一个全新的名词，他们要挑战此前从未做过的高标准临床试验。

好在负责此次选择试验医院的焦岫卿，非常了解当时国内外GCP标准和认知的差距，他提出将医院已有的规章制度、各级人员职责装订成册并予以命名；将相关仪器设备使用说明书中的操作规程部分摘录出来并放在仪器边，维修保养记录准备好以待检查；病房保障足够的床位，并做好消毒、杀虫、防蚊工作等建议。最终，农垦医院虽未完全达到GCP标准，但基本能满足试验要求。在瑞方的实验设备支持下，经过为期5个月的临床试验，复方蒿甲醚的疗效再次得到证实[8]。

中瑞双方交流时间长了，相互信任和理解逐步加深。几年来在瑞方的监督和支持下，中方一边谈判，一边补课，又经受住了几次GCP及GLP标准的考察。

1994年9月20日，双方于正式签署《许可和开发协议》，这与双方第一次签署备忘录过去了4年多的时间。

1994年中瑞双方签署专利实施协议。

根据协议，CIBA一次性支付中方150万美元前期科研补偿费；并在专利有效期内，每年按复方蒿甲醚净销售额的4%作为中方专利许可使用费，提成20年；复方中的两个原料药也由中方独供。焦岫卿曾透露，有关部门证实，此次新药国际合作获得的经济效益在当时居全国之首[9]。后来，浙江新昌制药厂也加入此项目，负责本芴醇原料的生产。

1996年，CIBA与山德士合并，组成了现在的制药巨头诺华公司，后者需对合并前启动且正在进行的项目进行内部审查和筛选。时任诺华公司新CEO的丹尼尔·魏思乐坚持以疗效来确认新药开发项目，复方蒿甲醚优异的疗效让他认识到该药对贫穷患者的意义，合作项目因此得以保留，诺华公司也随之成为20世纪中全球第一家推出有明确推荐使用剂量的青蒿素联合药品（ACT）的制药公司。

此后数年里，诺华公司为复方蒿甲醚在全球做了很多工作，包括多中心临床试验、剂型再开发，以及压片工艺、WHO依从性包装（卡片式）设计等方面的创新，并采取双品牌、成本价格、多种依从性包装、手机短信库存管理的新模式，参与多样的国际行动，将药品送到非洲偏远村庄，特别是儿童疟疾患者的手中。

此外，诺华公司还持续多年派出多位专家指导中国药企进行GMP改造和维持。其中，昆明制药和浙江新昌制药均在几年内分别通过了WHO和美国FDA的GMP检查，复方蒿甲醚也顺利通过了在美国的注册。通过与诺华公司的合作，近年来浙江新昌的制药技术水平实力不断增强，在复方蒿甲醚项目中从原料药的供应商升格为大包装制剂的供应商。多位亲历这段合作历程的老科学家均认为，如果没有这次国际合作，复方蒿甲醚恐难成功进入国际市场，新药研发、生产也很难迅速实现与国际先进技术标准接轨。

2006年诺华公司专家讲授GMP管理。

除了实事求是的科学态度，刘天伟认为，国际合作中的沟通与协调也很重要。在中-美-WHO合作时期，三方之间未能形成有效的沟通与协调；而中信公司在复方蒿甲醚的合作中发挥了“缓冲池”作用，一方面从整体效益出发要求诺华公司努力开拓海外市场，并负责督促中国企业通过GMP；另一方面也站在中国企业的角度，向诺华公司要求人员和技术支持，且在市场需求不断增加时，协调优先稳定中国原料药供货订单的价格与数量。

“中信公司所参与的中国青蒿素类抗疟新药国际化过程，伴随着中国改革开放的进程和医药质量管理不断提升进步的过程。这是一种在多重伙伴关系、多个所属管理部门不同的单位之间、跨工农行业和国内外政治经济环境的复杂合作模式下，比较成功的结果。”刘天伟说。

2009年军科院复方蒿甲醚团队荣获欧洲发明人奖

就在中信公司与CIBA合作如火如荼开展的同时，从1990年代开始，国内一些药厂也尝试将自己生产的青蒿素类抗疟药推向海外。他们很快发现，尽管非洲国家经济发展水平不如国内，但药品准入和监管体系却都参照西方发达国家标准执行，远比国内完善，国产药物的临床试验无法满足在非洲国家上市的要求。而且，青蒿素类药物相对较高的价格、较长的用药时间也让大多非洲家庭无法负担。

尽管中国企业初入非洲市场时碰了壁，青蒿素类药物的效果却得到了国际社会的广泛认可。2001年，WHO首次在技术指南中推荐使用青蒿素联合疗法治疗恶性疟，后将其列为一线疗法。2002年抗击艾滋病、结核病和疟疾全球基金（以下简称全球基金）成立后，青蒿素类药物的全球市场也划为公、私立两个阵营，其中公立市场由全球基金主导，占全部市场份额的80%以上。

疟疾是一个“穷病”，越是在社会经济发展相对落后的地区，政府就越缺乏足够资金来采购检测试剂和抗疟药，疟疾负担往往越重。对此，全球基金采取了“薄利多销”的策略，通过竞标和谈判将产品单价大幅压低，再通过签订2-3年的大体量采购订单确保企业能够实现盈利。目前，全球基金已成为全球抗疟产品公共采购的最大主体，每年约2亿美元用于采购抗疟药。

公立市场容量巨大，给抗疟药企带来很大发展机遇，但门槛颇高：只有通过WHO药品预认证（PQ）的产品才能进入联合国和国际组织的药品采购目录，有机会与全球基金达成采购协议。新准入门槛的出现，有助于解决因各国药品监管标准不一，或影响采购药品质量、安全性和有效性的问题。

抗疟药方面，曾与中国成功合作的诺华公司早在2004年就通过了复方蒿甲醚的WHO预认证，成为全球基金抗疟药物最大的供应商，到2011年，其占公立市场份额的50%，赛诺菲和印度仿制药企的抗疟药也相继通过WHO预认证，各占20%，“三足鼎立”的市场格局逐渐形成。剩下10%的公立市场则由各国企业瓜分，中企也在其中[11]。

桂林南药（复星医药）是目前国内唯一一家拥有青蒿素药物WHO预认证的企业。尽管其生产的青蒿琥酯在1987年就获得中华人民共和国卫生部颁发的新药证书（87卫药证字X-01号），但由于当时没有一家中国制药公司符合世卫组织药品生产质量管理规范，因此产品迟迟未能进入国际市场[12]。1988年，桂林制药厂与法国赛诺菲圣德拉堡集团（Sanofi-Synthelabo）进行代工合作，其生产的青蒿琥酯片交由后者贴牌销售。这次合作也大幅提升了桂林制药厂的整体质量管理体系水平。

1977年，青蒿琥酯发明人、桂林南药（前身为桂林制药厂）总工程师刘旭在中试试验室。

2003年，复星医药收购桂林南药后，看到了青蒿琥酯的国际价值，对青蒿素类产品进行改造，同时启动WHO预认证申请流程，于2005年获得了青蒿琥酯片的WHO预认证，成为首个通过WHO预认证的中国青蒿素类抗疟药制剂。随后又于2006年获得盐酸阿莫地喹片的WHO预认证，成为继诺华公司后最早一批通过WHO预认证的抗疟药生产商[13]。

尽管青蒿琥酯片获得了WHO预认证，但在2005年，中企的销售渠道和国际知名度远不及诺华和赛诺菲，即便有原料生产和价格优势，青蒿琥酯片在口服抗疟药市场的竞争力非常有限，未获得太多公立市场订单，于是桂林南药将重点转向注射用青蒿琥酯，并于同年启动了注射用青蒿琥酯的WHO预认证项目[14]。

预认证申请刚开始并不顺利，学习和理解WHO的标准是一大挑战。寻求国际合作再次成为突破口，疟疾药品事业会（Medicines for Malaria Venture，简称 MMV）随之进入视线。

MMV是一个非营利性国际组织 ，致力于开发和促进创新有效的抗疟药，并确保其能够惠及弱势群体。2008年，桂林南药参加由MMV举办的青蒿素供应国际研讨会时，提出了当前企业面临的GMP挑战，引起MMV的关注[15]。双方随后达成注射用青蒿琥酯申请WHO预认证的合作协议，由MMV提供有针对性的咨询、指导和培训，确保其注射用青蒿琥酯的生产设施和工艺符合符合预认证标准。2010年，注射用青蒿琥酯顺利获得了WHO预认证[16] 。MMV还积极推动了注射用青蒿琥酯在非洲国家的推广和使用。

2011年，WHO指南推荐将注射用青蒿琥酯作为治疗重症疟疾的一线疗法。截至2021年，桂林南药生产的注射用青蒿琥酯已累计向全球提供超2亿支，是全球最大的注射用青蒿琥酯供应商，挽救了约4000万重症疟疾患者生命，其中大部分是5岁以下非洲儿童[17]。

“看到我们支持的产品（注射用青蒿琥酯）能够被使用并挽救患儿生命，我感到非常欣慰”，MMV注射用青蒿琥酯项目负责人皮埃尔·雨果感叹道[18]。

现在，复星医药已成为全球基金的主要供应商之一，其通过WHO预认证的产品总数已增至30个，包括26个制剂和4个原料药，药品涵盖疟疾预防、一般疟疾治疗和重症疟疾抢救。

2010年之后，随着国际抗疟药品公立市场供应逐渐饱和 ，新玩家们想要进入这一市场变得越来越困难。

逯春明参与领导的广东新南方青蒿药业（以下简称新南方）决定另辟蹊径，从更为宏观的抗疟策略层面入手，试图在加速消除疟疾进程的同时扩大新南方抗疟药品的市场份额。

1999年，当时在北京市科泰新技术公司负责青蒿素国际市场开拓的逯春明，深入尼日利亚与乍得交界的Borno州府Maiduguri开展双氢青蒿素（科泰新）临床试验。

2000年以来，随着中非合作论坛的举行，中非双边援助项目越来越多，逯春明作为企业代表跟随专家团队走访了尼日利亚、乍得、喀麦隆、坦桑尼亚、乌干达等十数个非洲国家，开展培训项目、抗疟物资援助、抗疟中心建设。这些援外项目令非洲更加了解青蒿素产品，帮助中企实现非洲市场的早期破冰。通过与国内外专家的接触，逯春明也了解到中国的哪些经验和技术优势能帮非洲国家减轻疟疾负担，为今后的市场布局埋下伏笔。

他计划在现有以“个体治疗”为主的公立市场中，开创一个“群体服药”市场，实施群体服药策略，让新南方的新组方产品发挥配方优势，挽救更多生命。

李国桥是最早在非洲国家使用青蒿素类药物开展群体服药的专家。群体服药指通过给疟疾流行地区的高风险人群服用抗疟药，来快速降低当地疟疾流行程度，这一策略的有效性在中国消除疟疾过程中已经在安徽、河南等地得到验证。2007年，由李国桥和宋健平带领的广州中医药大学在非洲科摩罗的莫埃利岛（Mohéli）启动了以该策略为核心的抗疟项目，使用新南方生产的青蒿素哌喹片作为干预药品。直到2014年项目覆盖科摩罗全境，仅用7年时间，所有干预地区均实现了零疟疾死亡病例，疟疾感染率也从每千人口142例下降至2.8例。

这一成果也引起了WHO的关注。2014年，WHO在塞拉利昂开展了为期5周的群体服药干预，结果发现当地疟疾发病率显著下降了超过40%[19]。这极大增强了WHO对群体服药策略的信心。随着2015年后全球疟疾病例数下降趋势减缓，疟防工作遇到瓶颈，WHO意识到仅靠传统防控手段难以实现2030目标，迫切需要创新有效的新策略、方法和工具。2017年，WHO正式推荐群体服药为控制恶性疟流行的有效手段[20]。

2014年，非洲国家科摩罗联盟副总统兼卫生部长（中）为广州中医药大学的李国桥（右一）和宋建平（左一）颁奖，表彰他们带领的团队在快速灭源灭疟工作中的突出贡献。

尽管青蒿素-哌喹已经在科摩罗和巴布亚新几内亚等地的抗疟项目中“大显神通”，但由于该药未申请WHO预认证，引发了国际社会对药物安全性的质疑。多年的国际市场推广经历，令逯春明理解WHO预认证的重要性。2017-18年，他带领新南方团队，召集WHO、盖茨基金会、北京大学等机构的疟疾专家，开展多轮技术研讨和论证会，在大量的资料和实证数据的基础上，各方达成一致：将原组方中的青蒿素进行替换，用新的组方申请WHO预认证。此前，所有申请WHO预认证的药品必须首先通过美国、欧盟等严格药品监管机构（Stringent Regulatory Authority，SRA）认证，而新的组方作为原研药未通过SRA机构认证，这也开创了原研药直接申请WHO预认证的先例。

目前，新南方的WHO预认证项目仍在稳步推进过程中，或需数年时间才能成功。但这只是他们布局的开端。相比仅靠WHO预认证解决产品质量问题，在现有市场空间中竞争搏杀，逯春明希望探索一条“双赢”路径，既能发挥产品优势，改善当前全球停滞不前的抗疟形势，同时也能拓宽市场容量，让中国的青蒿素产品通过新的“群体服药”市场占据一席之地。

未来，新南方希望全球基金能平衡出1-2亿美元的抗疟药采购基金，用于采购青蒿琥酯-哌喹等群体服药所需抗疟药。“这是个细水长流的过程，我（新南方）也不需要吃成个大胖子，更重要的是帮助非洲把疟疾流行趋势降下来。” 逯春明说。

实现这一构想充满挑战。目前，还没有哪一家中国企业成功影响WHO和全球基金开辟一个全新的市场。但敢于提出这一构想，也反映出青蒿素类抗疟药从中国走向国际的40年来，中国在与国际标准和市场规则不断碰撞、对接、融合的过程中，进一步深化了对其理解，不断提升自身能力水平，接受并进而影响国际标准和市场规则的制定，而这一切的背后，则是全球抗疟工作者的共同愿景：消除疟疾，挽救生命。

制版编辑 | 小毛

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