防治抑郁症新曙光：胡海岚团队发表Cell论文，揭示社会地位下降导致抑郁的神经机制

来源：生物世界

撰文丨王聪

大多数导致人类抑郁的压力是由社会因素引起的，其中，社会地位下降是包括人类在内的多个物种的抑郁症的一个特别突出的风险因素。例如，男性社会地位下降会使得患抑郁症的风险增加3-4倍，在COVID-19大流行引发的心理健康危机之后，这一风险变得更加突出。而在猴子或黑猩猩中，社会地位下降会导致抑郁症样行为，在鸟类、蜥蜴、鱼类中也有类似的现象。这表明了在人类和动物之间存在一种保守的系统发育机制，可以解释由于社会地位下降而引起的抑郁或抑郁样行为模式。

然而，由于缺乏合适的动物模型，这种深刻的社会心理现象背后的神经学机制在哺乳动物物种中尚未得到深入探索。相比持续稳定的低社会地位，为什么社会地位下降特别容易诱发抑郁样行为？这种精神压力引起的抑郁是如何与身体压力引起的抑郁联系的？在社会地位下降期间导致抑郁样行为的神经信号的本质是什么？

搞清楚这些信息，有望用于干预和治疗因社会地位下降而导致的抑郁状态。

2023年1月23日，浙江大学胡海岚教授团队（博士生范郑晓为第一作者）在 Cell 期刊发表题为：Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss 的研究论文。

这项研究揭示了社会地位下降导致抑郁症的神经学机制——社会地位下降会触发负性奖赏预测误差，从而通过激活大脑中的反奖赏中枢外侧缰核（LHb），LHb的激活，既能诱导抑郁样行为，还能抑制负责调控社会竞争力的内侧前额叶皮层（mPFC），进一步加强在社会竞争中的退让。

该研究还表明，使用抗抑郁症药物氯胺酮治疗能够增加小鼠在社会竞争实验中的获胜概率，提高竞争失败小鼠的社会地位等级，而通过激活mPFC来恢复社会地位等级，可以迅速改善抑郁样行为。这些发现为主要由社会因利因素引起的抑郁症的干预和治疗奠定了理论基础。

因社会地位下降而导致的抑郁在进化的高度保守，强烈地表明抑郁状态是有实际功能的。根据进化心理学理论，即社会竞争假说，抑郁状态是一种适应，它强化了失败者的屈服行为，以减少社会对抗的成本。因此，抑郁样行为可以促进对新建立的社会等级现状的接受，对个体有优势。然而，很少有实验直接验证这一解说，此外，将抑郁状态与屈服行为联系起来的神经机制尚不清楚。

缰核是一种存在于几乎所有脊椎动物大脑中保守而古老的结构。在哺乳动物中，缰核位于丘脑后部上方靠近中线的位置，可分为内侧缰核（MHb）和外侧缰核（LHb）两个区域。近年来，大量来自动物模型和人类的研究表明，外侧缰核（LHb）与多种精神疾病，特别是重度抑郁症有关。作为反奖赏中枢，LHb被各种厌恶刺激激活，并能抑制奖赏相关的多巴胺能神经元和5-羟色胺能神经元。

在身体压力（例如反复约束、足部电击或化学药物）诱导的抑郁样状态下，LHb会变得过度活跃，表现出增强的突触效能、兴奋性和爆发性放电。然而，目前尚不清楚除了身体压力之外，精神压力（例如社会地位下降）是否也会激活LHb诱发抑郁状态。

胡海岚教授专注于脑的高级功能及相关疾病的研究并取得了一系列创新性的研究成果：发现了社会竞争中“胜利者效应”的脑机制，揭示了后天的经历经验可以通过重塑神经环路来改变先天的弱势；从分子、细胞和系统等多层面对抑郁症的成因提出了新的阐释，为研发更好、更安全的抗抑郁药物提供了新思路。

在这项研究中，胡海岚团队通过钻管实验来衡量小鼠的社会地位等级，这也是胡海岚团队此前开发的一种研究社会地位丧失的研究范式。这不涉及任何激烈的身体打斗或伤害，能够在小鼠中有效诱导抑郁样行为，且成功率很高。基于这一范式，研究团队结合了体内电生理记录、纤维光度测定、光遗传学和药理学操作，研究了外侧缰核（LHb）在社会地位等级重组过程中的行为变化和活动模式。

在钻管实验实验中，强迫高等级小鼠（Rank1，右侧）输给低等级小鼠（Rank3，左侧），从而诱导高等级小鼠出现抑郁样行为

胡海岚团队在钻管实验中强迫小鼠在社会竞争中输给原本比自己社会地位更低的小鼠，从而稳定地降低它们的社会地位等级，并诱导出抑郁样行为。这些与社会地位下降相关的抑郁样行为可以通过重新获得社会地位来逆转。

第一作者范郑晓（左）与通讯作者胡海岚教授（右）

体内纤维光度测定和单单元电生理记录表明，强迫性社会地位下降（即输给社会地位更低者），会产生负性奖赏预测误差。而自然社会地位下降（即输给社会地位更高者），则不会产生负性奖赏预测误差。通过外侧下丘脑，奖赏预测误差强烈激活大脑的反奖赏中心——外侧缰核（LHb）。LHb的激活抑制了内侧前额叶皮层（mPFC，负责调控社会竞争力）并加强了竞争中的退让。

与社会地位丧失相关的抑郁样状态的神经学机制

这些研究结果揭示了社会地位下降和抑郁样行为之间的相互促进的核心神经机制。控制内侧前额叶皮层（mPFC）和外侧缰核（LHb）活动的相互交织的神经元信号，为社会地位等级变化和心理障碍之间的相互作用提供了一个机制基础。此外，该研究还表明，使用抗抑郁症药物氯胺酮治疗能够增加小鼠在社会竞争实验中的获胜概率，提高竞争失败小鼠的社会地位等级，而通过激活mPFC来恢复社会地位等级，可以迅速改善抑郁样行为。这些发现为主要由社会因利因素引起的抑郁症的干预和治疗奠定了理论基础。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01576-8