《Cell》庄小威团队发表对炎症、衰老大脑的新见解

2023-02-18 12:02

哈佛大学科学家对小鼠的新研究表明，链式反应可能与大脑衰老有关。

“了解衰老是生物医学最重要的目标之一，”庄小威(左)说，她与Catherine Dulac合作，研究大脑的衰老过程。

哈佛大学研究人员发表在《Cell》杂志上的一项新研究的结果，为我们随着年龄增长而经历的认知障碍之间的关系提供了见解，并表明炎症可能是一种细胞连锁反应的结果。

“了解衰老是生物医学最重要的目标之一，”庄小威说，她是化学和化学生物学系的科学教授，物理学教授，霍华德休斯医学研究所(HHMI)的研究员，也是这篇论文的作者之一。“这也是一个非常具有挑战性的问题。原因之一是因为大脑非常复杂。它含有异常高的细胞多样性，许多不同类型的神经元和非神经元细胞形成复杂的相互作用网络。”

为了研究如此复杂的系统，研究人员使用了由庄实验室开发的MERFISH成像方法，该实验室在发明新型成像方法并将其应用于研究生物系统方面拥有广泛的专业知识。多重容错性荧光原位杂交（multiplexed error-robust FISH，MERFISH）不仅能够同时测量细胞中数千种类型的RNA或数千种基因，它还揭示了它们之间的空间关系。

MERFISH允许研究人员生成“基因表达图谱”，观察细胞之间的“邻里关系”，该论文的另一位作者Catherine Dulac说，有了MERFISH，“人们不仅可以观察不同年龄基因表达的变化，还可以观察基因表达的变化，特别是与空间关系相关的特定细胞类型。”

哈佛大学青年研究员将这种大图方法应用于小鼠大脑，确定了神经元细胞或神经细胞和非神经元细胞在衰老过程中的变化。特别是，该研究揭示了衰老和炎症以相似和不同的方式影响细胞表达基因的方式，并以空间依赖的方式。

Dulac说:“大脑衰老过程的一部分与炎症有关的想法已经被假设了。我们使用的实验策略——MERFISH，结合单细胞RNA测序——使我们能够非常具体地、高粒度地观察衰老过程。”

“我们发现，非神经元细胞，如胶质细胞和免疫细胞，在基因表达和细胞状态上似乎比神经元发生了更明显的变化。这些变化在大脑中并不均匀地发生，皮质下白质比灰质表现出更明显的变化，尤其是在非神经元少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞中。由于这些不同的细胞通过在轴突周围产生髓磷脂鞘来确保大脑中有效的电脉冲，并为神经元提供代谢支持，调节突触功能，并提供免疫监视，这些变化可能对神经回路的功能产生直接影响。”

Dulac说:“如果少突胶质细胞不健康，开始脱落髓磷脂”，就会引发连锁反应，影响神经元和非神经元细胞，“基本上会扰乱整个大脑的许多功能”。

Dulac说，这是惊人的，因为“最终，衰老与认知障碍有关，而认知障碍与神经元功能直接相关。但如果许多变化发生在非神经元细胞中，那么我们可能已经确定了一个多步骤的过程，在这个过程中，炎症主要影响非神经元细胞，这反过来又导致神经元功能受损。”

打破这一过程，即使不能阻止，也有可能影响它。Dulac说:“如果有办法通过生活方式来减少与衰老相关的炎症过程，例如通过饮食、锻炼或其他过程，那么大脑衰老和相关损伤也可以减少。”

目前，这些发现为正在进行的研究提供了路线图，这些研究由MERFISH等技术实现。Dulac说，能够“对完整组织中所有不同类型的细胞和大量基因进行全面取样，提供了丰富的信息资源，可以让我们为未来的研究产生新的假设。”

这两位研究人员的合作始于十多年前。Dulac回忆说:“几年前，小威联系了我，因为她的实验室刚刚开发出一种超高分辨率显微镜技术STORM，她对用它来观察大脑功能非常感兴趣。这让我们开始了一场精彩的合作，我们第一次能够以超高分辨率观察大脑突触。”他们的第一篇联合论文发表于12年前，并促成了一系列结合新技术和研究人员互补技能的正在进行的项目。

在谈到与Dulac的合作时，庄教授也充满了热情。“在我们的合作中，一加一远远大于二，虽然我们的许多合作都是由Catherine和我之间的对话发起的，但在这项关于小鼠大脑衰老的研究中，合作是由Will Allen发起的，他是一位顶尖的初级研究员，对我们两个实验室的研究都很感兴趣。”

参考文献：Molecular and spatial signatures of mouse brain aging at single-cell resolution

来源：BioMan

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