原创 | 画龙与点睛：新药发现的实力与运气

近各大药厂先后公布第四季度财报，产品线调整也公之于众。施贵宝、罗氏、默沙东、辉瑞、诺华等巨头从产品线中删除近40个早期产品。大药厂财大气粗、主要以高价收购晚期资产为商业模式，制药生态系统中早期产品开发依赖创新能力较高的生物技术公司。但实际上无论大药厂还是生物技术公司都几乎没有可能准确判断高度创新首创药物的成功率，只是大药厂有足够资源和后端优势所以没有必要参与赌博早期资产。而生物技术公司则别无选择，要想生存必须冒更大风险开辟新领域。

有人说新药研发是世界上最复杂的智力活动，也有人说一个新药上市、尤其是首创新药主要靠运气。这两个说法似乎非常矛盾，一个靠天吃饭的行业还吹什么技术含量。其实这两个看法都有道理，说的是新药发现的不同阶段。新药发现如同画龙点睛的神话故事，你首先要有本事画一条龙。这一步对技能和实力是有非常严格要求的，您如果只会画蚯蚓、蜈蚣那是肯定不行的。这些在研产品虽然在开发早期、但也经历了非常严格的优化和筛选过程。从靶点挑选、确证，到先导物的发现与优化，这里面涉及技术和行业判断的复杂程度确实比当今任何一个工业都毫不逊色。以小分子药物研发为例，据估计一个博士毕业生要经历15年的学徒生涯才可能对整个新药流程有个比较全面理解。

但要让这条龙能飞舞起来还必须要有点睛之笔，对于多数首创新药来说这对应着二期临床的概念验证。这一步通常是信念、经验、直觉、和赌博的集体附体，无论大药厂还是小型生物技术公司、老江湖还是如日中天的AI画这最关键一笔时都会双手颤抖。通常认为大药厂在早期项目开发效率不如生物技术公司，但如果按投入到早期项目的资源计算这里面的差距是很小的。大药厂类似职业俱乐部，其主要功能是把骨骼清奇、并在低水平比赛中验证过的年轻选手打造成职业球星。而生物技术公司更类似青少年俱乐部，主要功能是发现和选拔这些可塑之才。我并不认为生物技术公司天然就比大药厂创新能力更强，分工不同而已。

至于这点睛之笔如何操作几乎没有任何人敢说自己是行家。强生有个重磅癫痫药物topiramate，有一次公司高层问发明人Maryanoff是否可以发挥才智再找一个类似产品、他回答说我倒是希望我有这个能力。这并不是他谦虚，历史上重磅首创药物几乎无一例外都有一定的运气成分，PCSK9抗体、GLP激动剂这样从头到尾路径都比较清楚的药物是少数个例。从青霉素开始打下基调，第一个H2受体拮抗剂毒性太大差点把整个靶点终止、他汀一波三折现在虽然数亿人在使用分子机理依然存疑。PD-1药物多次差点被抛弃，BTK抑制剂ibrutinib当年几乎是零估值陪嫁到Pharmacyclics。其它主要药物如紫杉醇、顺铂、CDK4/6抑制剂、百忧解、SGLT2抑制剂的心衰和CDK疗效等都与意外发现紧密相连，AI如果知道这些首创药物的经历会主动要求退出新药发现行业。

所以找到针对一个新靶点高活性、高选择性、成药性不错的候选药物是一个技术含量极高但相对可控的工作，这是很多企业可以做到、更多企业经过学习可以获得的手艺。但这些首创候选药物只有5%左右的成功率，如何在进入临床前把这5%准确挑出来是没人能做到的事情。找到这5%几乎完全靠老天赏饭，以至于有人认为机理最大多元化、放弃判断才是最高效的策略。