麻醉相关抗血小板或抗凝药物的使用要注意这些时间点

作者：张子银 广州中医药大学第一附属医院

总的原则

对于临床经验较少的新药，推荐通常是基于消除半衰期。一些专家和组织机构推荐末次给药与椎管内麻醉间隔2个药物半衰期，尤其是血栓形成高危患者。这意味着实施椎管内麻醉时，患者处于低水平抗凝状态。更保守的方法是等待5个消除半衰期，这将消除约97%的药物，可能更适合血栓形成低危患者。

肝素

ASRA循证指南对椎管内麻醉患者抗凝药物使用时机建议如下：

●预防剂量LMW肝素(如，依诺肝素40mg，一日1次)：

•术前最后一次LMW肝素用药后至少10-12小时再进行脊髓/硬膜外导管置管。

•术后手术部位充分止血后，拔管后等至少6-8小时再恢复LMW肝素治疗。

●治疗剂量LMW肝素(如，依诺肝素1mg/kg，一日2次)：

•术前最后一次LMW肝素用药后至少24小时再进行脊髓/硬膜外导管置管。

•术后手术部位充分止血后，一日2次给药的患者需在拔管后等至少24小时再恢复治疗剂量LMW肝素治疗。一日1次给药的患者则需在拔管后至少6-8小时给予第1次剂量，之后至少24小时再给第2次剂量。

静脉注射普通肝素 —静脉注射肝素能立即产生抗凝作用。肝素代谢过程复杂且呈剂量依赖性，半衰期为45分钟至1小时。术前停用肝素后，其作用预计会经5个半衰期(4-5个小时)大部分消除。

●术前静脉用UFH–在术前静脉用UFH进行治疗性抗凝(aPTT>1.5-2倍基线值)的患者中，如果可以暂时停用肝素，且临床上允许将凝血功能逆转至正常状态数小时以行硬膜外/脊髓置管和持续性置管拔除，则可使用椎管内麻醉。实施椎管内麻醉和拔管之前，肝素输注应至少停止4-6小时，并确认aPTT恢复正常。

●术中静脉给予UFH–在椎管内麻醉操作或拔导管后至少1小时不应静脉给予UFH。血管手术在夹闭大血管前常需静脉给予UFH(多为5000-10,000U)。大量经验显示，硬膜外置管后至少1小时即可安全给予治疗性术中UFH。

●术后静脉给予UFH–硬膜外镇痛与静脉用UFH联用时，使用最低有效浓度的局麻药有利于更早发现SEH引起的运动或感觉功能丧失，以及更早实施影像学检查和处理。硬膜外导管应在末次静脉给药UFH后4-6小时且证实aPTT正常后方可拔除，拔管后至少1小时不应静脉给予UFH。

皮下注射普通肝素 — 皮下注射预防性剂量UFH对aPTT的影响以及因此而存在的出血风险存在很大个体差异，例如，皮下注射肝素后20-30分钟起效，并在2-4小时达峰值。皮下注射肝素为一日2-3次，多达7%的患者aPTT>1.5倍正常值，尤其是年老体弱者，少数患者在皮下注射5000U后即充分抗凝。

推荐的椎管内操作和拔管时机依UFH皮下注射剂量而定。孕妇通常会用较高的剂量。

●低剂量血栓预防(皮下注射5000U，一日2-3次)–末次用药后至少4-6小时或是确认aPTT或抗因子Ⅹa水平正常后，方可行椎管内麻醉或拔管。

●较高剂量血栓预防(皮下注射7500-10,000U，一日2次，总剂量≤20,000U/d)–末次用药后至少12小时或是确认aPTT或抗因子Ⅹa水平正常后，方可行椎管内麻醉或拔管。

●治疗性剂量UFH(一次皮下注射剂量>10,000U或总剂量>20,000U/d)–末次用药后至少24小时或是确认aPTT或抗因子Ⅹa水平正常后，方可行椎管内麻醉或拔管。

实施椎管内麻醉或拔除椎管内导管后，可立即皮下注射小剂量(5000U)UFH。

华法林

术前停用华法林 — 若术前接受华法林治疗，停药时间需充分，以便椎管内麻醉前凝血状态恢复正常。少数病例(如，为了限期或急诊手术)可能会用逆转剂，如维生素K，或凝血酶原复合物浓缩剂。

对于已停用华法林(最好是提前至少5日停用，即末次剂量在6日前)或者已逆转华法林的患者，若椎管内穿刺或置管时，根据PT处于检测实验室的正常范围内(或以下)或INR≤1.2而证实凝血状态正常，则可能适合脊髓或硬膜外麻醉/镇痛。

华法林的术后启用 —关于术后华法林血栓预防期间的椎管导管管理，如下：

●若接受了其他影响止血功能的药物(包括阿司匹林或其他NSAID)，应在给予华法林前拔除硬膜外导管。

●给予单剂华法林的24小时内，抗凝血作用尚未开始，此时可行脊髓或硬膜外麻醉和镇痛或是拔出硬膜外导管，无需证实PT和INR正常。若是给予了第2剂，或距给药已间隔>24小时，椎管内穿刺或置管应前确认PT或INR正常。

●若留置椎管导管并使用华法林，应每日核查PT/INR。

若给予华法林后超过24小时，仅INR<1.5时才能拔除硬膜外导管。

●对于INR为1.5-3的患者，ASRA没做拔管推荐。只要这些患者在使用华法林期间未联用其他影响止血功能的药物，我们会拔除硬膜外导管，然后监测神经功能24-48小时，或直至INR稳定在期望值为止。

●若INR>3(很可能超过治疗范围)，我们推荐留置硬膜外导管的患者暂停或减量华法林，拔管延迟至INR<3时。对于INR超出治疗范围的管理详见其他专题。

●对于使用华法林的患者，应在硬膜外镇痛期间和拔管后持续24小时密切监测感觉和运动功能。我们建议使用最低有效浓度的局麻药，以便于评估感觉和运动神经功能。

DOAC

DOAC包括口服因子Ⅹa直接抑制剂和直接凝血酶抑制剂达比加群。
利伐沙班(商品名：拜瑞妥)–该药半衰期为5-9小时，但老年人中可能会延长至11-13小时。ASRA指南建议，椎管内麻醉不得早于末次给药利伐沙班后72小时。椎管内操作或拔管后至少6小时方可给予术后首剂，且拔管应先于术后给药。若对留置导管的患者不当给予利伐沙班，应在拔管前停用该药22-26小时，或先测量利伐沙班特异性抗因子Ⅹa水平，以确认其作用消失。美国FDA警示，创伤性椎管内操作后，利伐沙班给药应延迟至少24小时。

抗血小板药

这类药物包括阿司匹林、NSAID、直接和间接血小板P2Y12受体阻滞剂、血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂及其他抗血小板药物。

阿司匹林和其他NSAID — 拟行脊髓或硬膜外麻醉/镇痛的患者可以单用阿司匹林和其他NSAID，没有证据表明这会增加SEH风险。

对于使用其他抗血栓形成药物的患者，在椎管内麻醉前，若临床情况允许，应停用阿司匹林7-10日(因为它会引起血小板寿命异常)，以及停用其他NSAID 3日以便血小板功能完全恢复。环氧化酶-2抑制剂对血小板功能影响极小，因此对于行椎管内麻醉的患者，该药可与抗血栓形成药物联用，但华法林除外。环氧化酶-2抑制剂与华法林联用可能增加出血性并发症的风险。

血小板P2Y12受体阻滞剂 — 噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷、普拉格雷和噻氯匹定)经肝脏CYP 450系统代谢后，通过抑制P2Y12受体，进而不可逆地拮抗ADP诱导的血小板聚集，停药后其作用可持续4-10日。

关于使用这些药物时的椎管内麻醉，ASRA指南与ESAIC/ESRA和ACCP指南一致，如下：

●末次给药与椎管内麻醉应间隔的时间如下：

•氯吡格雷(商品名：波立维)–5-7日

•普拉格雷(商品名：Effient)–7-10日

普拉格雷起效迅速，因此用药者不应留置椎管内导管。氯吡格雷重新治疗后，只要未给予负荷剂量，可留置硬膜外导管1-2日，椎管内操作或拔管后至少6小时方可给予负荷剂量。

血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 — 这些是阻滞血小板聚集的静脉用药物，主要用于治疗急性冠状动脉综合征，通常与阿司匹林和肝素联用。使用依替巴肽(商品名：Integrilin)或替罗非班(商品名：艾卡特)后的4-8小时，以及使用阿西单抗后的24-48小时，应避免行椎管内麻醉。

大手术后禁用此类药物4周；若在椎管内穿刺或置管后1个月内使用了上述药物，应密切监测患者的神经功能；经椎管内导管输注时应避免运动阻滞，以便监测神经功能。

双嘧达莫(潘生丁) — 该药通过抑制腺苷脱氨酶和磷酸二酯酶的活性，来抑制血小板功能，适用于脑卒中预防，尤其是与阿司匹林合用时。消除半衰期为10-12小时。双嘧达莫治疗期间，尚无椎管内麻醉后脊髓血肿报告，但报道过外周神经阻滞后发生血肿。

ASRA建议，椎管内麻醉不得早于末次给药双嘧达莫缓释剂后24小时。椎管内操作或拔管后至少6小时方可给予术后首剂，且拔管应先于术后给药。

评估、管理和预后

一旦怀疑SEH，推荐行急诊MRI(若有禁忌或无此检测，则改用CT)。若检出SEH，应尽量快速逆转残留的抗凝作用。应请神经外科急会诊评估是否需要减压手术。若在症状出现后8小时内行椎板切除减压，神经系统功能更有可能恢复。一项SEH回顾性病例系列研究(n=61)显示，相比截瘫症状出现超过24小时后行减压术组(2/12恢复良好、10/12恢复欠佳)，8小时内行减压术组(6/13恢复良好、4/13部分恢复、3/13恢复欠佳)的神经系统结局更好。即使迅速做出诊断并给予减压治疗，许多患者仍有永久性神经功能障碍。最终的神经系统结局取决于：

●血肿形成与手术减压的时间间隔

●血肿进展的速度

●术前神经功能缺陷的程度

●血肿的大小

英文缩写

普通肝素(unfractionated heparin, UFH)。

低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH)。

硬脊膜外血肿(spinal epidural hematoma, SEH)。

肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)。

美国局部麻醉学会(American Society of Regional Anesthesia, ASRA)。

直接口服抗凝药(direct oral anticoagulant, DOAC）。

非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID）。

美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians, ACCP)。

欧洲麻醉和重症监护学会(European Society of Anesthesiology and Intensive Care, ESAIC)

欧洲区域麻醉学会(European Society of Regional Anesthesia, ESRA)。