赠书福利 | 人类与疾病的“拉锯战”：从蛋白质革命到赛博式生存

日内瓦时间2022年7月23日下午，世卫组织宣布，将猴痘疫情列为“国际关注突发公共卫生事件”，这是世卫组织对全球突发公共卫生事件发出的最高级别警报。根据世卫组织2022年7月27日公布的数据，全球已有78个国家和地区报告猴痘病例，合计超过1.8万例，其中多数在欧洲。

目前，“全球唯一一家生产合格猴痘疫苗的制造商”是位于丹麦首都哥本哈根的、此前名不见经传的疫苗制造商巴伐利亚诺迪克（Bavarian Nordic），其早期针对天花病毒的研究为成功研制猴痘疫苗积累了充足的经验。随着国际社会对猴痘疫情的重视，大量资金涌入疫苗等相关科研项目，可以预见，在与病毒的生死战中，人类终将借助科技的力量将自身从恐惧与死亡的阴影中拯救出来。

回顾人类社会发展史，就是一部与病毒、疾病的抗争史，而科学技术是人类对抗疾病最有力的武器。除了天花、猴痘等传染性疾病，还有如渐冻症、阿尔茨海默症等疾病也在剥夺着人类健康。过去数十年里，生命科学领域的科研工作者们在积极寻求着技术上的解决方案，无论是基于蛋白质结构预测模型Alphafold的治疗方案，还是基于各类信息技术的人体机械化转变，都在这场人类与疾病的“拉锯战”中起到举足轻重的作用。

“渐冻症”，这个与传奇物理学家史蒂芬·霍金纠缠终生的罕见病，已困扰生物科学家数十年。解开这副可怖枷锁的钥匙可能就在核孔蛋白（Neucleoporins）上。科学家们认为，渐冻症与核孔蛋白组成的核孔复合体有着极强的关联，如果能够进一步了解核孔蛋白和核孔复合体，我们就有可能找到根治渐冻症的方法。

然而，确定核孔复合体的结构并不容易。核孔复合体由超过1000 条、30多种不同的核孔蛋白组成，每条蛋白的大小只有数纳米长，这些蛋白质以极其复杂的结构折叠并相互交错。即便使用最先进的显微镜技术，也很难对这样复杂的结构进行有效观察，这给生物学家们造成了极大障碍。

令人欣喜的是，哈佛大学吴皓实验室的彼得罗·丰塔纳 （Pietro Fontana）团队，在蛋白质预测模型AlphaFold的助力之下，于2022年攻克了核孔蛋白这一天文级难题。丰塔纳的研究团队取得了关键性的进展：他们不仅成功预测出之前没有被探究清楚的一批核孔蛋白的结构，还首次绘制出核孔复合体胞质环（Cytoplasmic Ring）的模型图。该团队还在《科学》上发表题为“核孔复合体胞质环的结构”（“Structure of cytoplasmicring of nuclear pore complex by integrative cryo-EM and AlphaFold”）的论文。

丰塔纳表示：“我们通过冷冻电镜技术拿到了核孔复合体高分辨率的密度图，然后借助AlphaFold结构预测，搭建出核孔复合体胞质环的精细模型……我认为AlphaFold已经完全改变了结构生物学。”这一历史性的生物信息学突破，为攻克像渐冻症等罕见、难治的神经退行性疾病，重新点亮了希望。有意思的是，如此重要的发现和研究，对于 AlphaFold来说倒像是一件“信手拈来”的事。

2021年7月，DeepMind这一谷歌旗下的人工智能公司就在《自然》中发表文章称，其深度学习程序AlphaFold已经预测出了35万种蛋白质结构，涵盖了约98.5%的人类蛋白质组和20种生物的蛋白质，并开源了它的数据库。这一举动在生物学和计算机两大领域掀起波澜，并在当年入选《自然》年度十大科学事件。科学家认为，DeepMind预测蛋白质3D结构的深度学习程序将颠覆生物学，让药物发现与蛋白质结构预测加速升级。

仅一年后，AlphaFold的数据库就实现了200倍扩容，截至目前，地球上已知的所有生物（包括动物、植物、细菌、真菌等）总共2.14亿种蛋白质的结构都已经被AlphaFold预测出来，其中约80%的预测结构结果的置信度已经达到足以支持研究实验的水平，更是有约35%的结果置信度为高。

蛋白质是生命的基石，决定着细胞里发生的一切。蛋白质由多种氨基酸组成，这些氨基酸序列会自主折叠成稳定的3D结构，这种结构决定了蛋白质如何工作及其性能。针对某种病原体的小分子药物研发，是通过将治疗分子附着在病原体上抑制其功能而起作用的。该研发过程通常要经过以下几个步骤：（1）利用mRNA序列推导病原体的蛋白质序列；（2）探索蛋白质序列的3D结构即蛋白质折叠方式；（3）确定3D结构上的靶点；（4）生成可能有效的靶向分子，然后从中选择最佳临床前候选药物。

在步骤二中，要确定蛋白质折叠的方式，难度非常大。假设每个氨基酸都有2种状态—展开态和折叠态，而一个蛋白质由100个氨基酸组成，那么它可能的3D结构数量就是2的100次方；而其中只有一个结构是稳定的3D结构。因此，蛋白质是如何扭曲和折叠成其最终形状的，对于生物学研究一直是个关键问题。

几十年来，实验一直是获得良好的蛋白质结构的主要手段。最初，科学家们使用X射线束照射结晶的蛋白质，然后将衍射光转化为蛋白质的原子坐标。通过这种方法，我们在20世纪50年代确定了蛋白质的首个完整结构，随后有大量的蛋白质结构在实验室里被还原出来。

在过去10年里，科学家们多使用冷冻电子显微镜成像等技术直接观察病毒蛋白，进而一步步推敲出蛋白质3D结构。虽然使用计算机预测蛋白质结构在二十世纪八九十年代便出现了，但这些早期尝试并未成功。AlphaFold的诞生更是改变了整个“游戏格局”，媒体称它的出世“照亮了整个蛋白质宇宙”。

全球的科学家们都获益于DeepMind将数据库开源之举，不同领域的研究者们都能够自由探索其潜能，其应用能从药物发现到蛋白质设计再到复杂生命起源研究等场景不断延伸。蛋白质结构预测比赛（Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction，CASP）评委、马克斯·普朗克发育生物学研究所的演化生物学家安德烈·卢帕什（Andrei Lupas）说，AlphaFold帮他发现了被困扰数十年的一种蛋白质的结构。他认为AlphaFold将改变他的工作方式和他要解决的问题。“它将改变医学，改变研究，改变生物工程，改变所有。”

丹麦结构生物学家托马斯·伯森（Thomas Boesen）和微生物生态学家蒂娜·尚特尔- 泰姆基夫（Tina Šantl-Temkiv）正在使用 AlphaFold模拟能促进冰形成的细菌蛋白质的结构，这种结构或许能让云层中的冰具有降温效应，生物学家之前一直没能完全用实验方法解析这种结构。其他科学家也正在利用AlphaFold的数据库搜索潜在的新蛋白质家族，以扩充人们对蛋白质结构和功能的认知，例如有人正试图发现新的食塑酶，以期更好地解决白色污染问题。

DeepMind已经将AI技术和算法应用深入行业，以指数级的倍速解析掌握着人类生命钥匙的蛋白质结构。未来，AI与医疗的结合将更加密不可分，并可能以多种全新的方式重塑医疗行业。在用科技对抗生命脆弱性的抗争史上，我们便不得不提到“半机械人”彼得。

2017年，英国科学家彼得·斯科特- 摩根（Peter Scott-Morgan）收到了命运的宣判，他从医院得知自己罹患了肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称“渐冻症”，一种成因尚不明确，并且还无法被治愈的疾病。面对医生预言的“最后还有2年生命”，彼得毫不畏惧：“瘫痪是一个工程问题。”而他的脑海里已经有一个解决方案——成为一个“机械人”。

彼得开始大刀阔斧地改造即将报废的身体，他设想了一种“三重造口术”——胃造口术、结肠造口术和膀胱造口术，即分别将管道直接插入他的胃、结肠和膀胱，从而维持人类基本的生理循环。之后，为了避免因无法控制自己的喉咙而被唾液憋死，他必须进行全喉切除术。

在此之前，为了创造自己的合成声音，彼得联系了语音技术研发领域的世界权威CereProc（一家专业负责创建文本并提供语音解决方案的公司）。于是，彼得耗时一年，与CereProc的首席科学官马修·艾利特（Matthew Aylett）博士一道开启他的“留声大计”。他整天泡在录音棚里，录下了超过15h的音频、1000多个词组，这些语料亦包含情绪的差别。AI在这些语料基础之上学习并模仿彼得的说话方式。

当艾利特博士最终完成合成声音的成品时，彼得说话已经有些困难了。3个月后，彼得在2019年完成了全喉头切除术。后来，AI在他的声音基础上合成了歌曲《纯粹幻想》（Pure Imagination），他听到时泣下如雨，科技让他又一次听到了自己的声音。

手术完成1 个月后，彼得在社交网络上宣布：“彼得2.0已上线！”有各种AI技术加持，彼得成了一个完完全全的“赛博格”——“我将不断进化，作为人类的我已经死去，未来我将以‘赛博格’的身份继续活下去。”

他在公开场合用3D虚拟动画人像展示自己；借助Open AI生成文本的模型GPT-2等技术输出想法。具备3D 形象、声音合成系统之后，彼得还想更便捷地与外界沟通，然而疾病令他无法再移动手指。他从霍金身上得到了灵感：英特尔预期计算实验室主管拉马·纳赫曼（LamaNachman）曾经为霍金升级过语音合成系统，开发过一个叫ACAT的上下文辅助感知工具包。AI能通过学习霍金的表述习惯，通过上下文感知来预测他下一个词会输入什么。于是在纳赫曼的帮助下，彼得利用眼动追踪技术，实现了与他人沟通。

2022年6月15日，在与渐冻症斗争了整整5年之后，彼得作为全世界第一个半机械人去世了，终年64岁。在他的生命结束前，他仍旧对科技保持着乐观：“我真的超爱高科技。”就像霍金一样，彼得博士成为很多渐冻症患者和他们的亲属眼中的英雄。他不向自己的命运妥协，他站了出来，用科技当武器，用决心当信条，和死神做着无休止的抗争。他的所作所为打开了很多渐冻症患者无法跨过的门，在我们可以预见的未来，渐冻症患者可以不在命运审判的那一刻直接选择放弃，而是可以像彼得一样，用各种科技手段，留下来。

或许很多人会将彼得的赛博化进程看作是不得已的挣扎，然而，即便不考虑疾病的困扰，技术的进步也正在让人类日常生活的赛博化逐渐成为可能。

计算机与医疗技术的突破只是科学发展中的冰山一角。在其他领域，表观遗传学时钟在未来有可能窥知每个人的预期寿命，甚至逆转人类生物学年龄；在寻找星河钥匙的旅途中，我们对宇宙的审视从四维到十一维；在破解生命密码时，我们甚至利用 DNA 作积木，以造物者的勇气，重新对生命进行设计和组装……科学的蓝海每分每秒都暗潮涌动，每一门科学背后都对应着一项人类传奇。

从往年《麻省理工科技评论》评选的“全球十大突破性技术”中，我们可以看到“学科孤岛”逐渐解体，跨学科边界的协同研究与创新为研究者们带来了意想不到的惊喜，甚至解决了诸多世界难题。

书中还提供丰富翔实、具有代表性的产业案例，以期开拓读者视野，更为创业者、投资人预判新技术、新产业的未来趋势提供重要参考。我们的愿景并非是对未来的技术发展给出具体答案，而是提供更多想象，这些想象蕴藏着科学家一瞬间的惊奇与兴奋，以及长久的努力与思考。我们希望读者能够从这些技术成果中汲取启示和灵感。提示人们，科技对于人类感官、生活体验、社会关系的多样意义，甚至是颠覆性的力量。

在当今这个充满不确定性和诸多风险的时代，我们需要重拾对科技的信心，并对其投入足够的关注。一种技术从灵光一现转变成撬动生命杠杆的有力工具，需要科学家投入数年研究的心血和大量资金，其一旦成功，对人类的影响和价值则是不可估量的。

30多年前，mRNA技术最初的研究者卡塔林·考里科（Katalin Karikó）在mRNA技术价值达到数十亿美元前屡屡碰壁，研究一直处于停滞不前的状态，但她拒绝放弃。如今，mRNA疫苗已经在184个国家接种了超过83亿剂，帮助人类抵抗新冠病毒。