肺癌战场里的“绿意新生”

文 | 严目

肺癌是什么？它有怎样的特性？基因为什么会突变？它的变异是否有规律可寻？我们对肺癌的认识到了哪个阶段？是否还能更近一步？

以一种科学且理性的视角，广东省人民医院首席专家、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙教授始终在探索肺癌诊疗相关的方方面面。但真正坐在患者面前的他能够清楚地感觉到，哪怕是熟知这些医学机制与发病原理，医生也还没有足够的把握可以给一个癌症患者最好的、当下可获得的治疗方案。

机制和原理是理性的，但患者对于一种疾病的认知，往往是从感性出发——“很多人一听到癌症，就觉得自己和死亡已经非常接近了。”

“医学治疗不仅需要拿得出科学研究的证据，也需要临床医生自己的专业技能和经验，并且考虑患者的治疗需求和愿望。”当循证医学逐渐成为肿瘤疾病诊疗的核心，吴一龙教授感觉到它正在医生与患者之间形成一股强有力的支撑力量。

▲在医院寻求希望的患者（图片来源：视觉中国）

2019年秋天，林欢发觉自己有点咳嗽，一杯梨水下肚，她还是像往常一样拿起装备去健身房跑步。

五公里是一如既往的运动量，但这次林欢觉得自己特别“喘不上气”。

在肺部检查结果出现异常的时候，主治医生并没有直接把“肺癌”两个字呈现在林欢眼前。她不知道自己的病有多重，当时还问医生，“我还能不能去西藏旅行一次？”。医生没有直接回答她的问题，只是建议她减少剧烈运动，尽量“走走路就可以了”。

林欢说：“后来我才知道自己当时有多么天真。”

第一次化疗让林欢看清了肺癌病人面临的“骨感的现实”。原本普通的一餐饭，她总是要花比原来两倍还多的时间才能吃下去，但这并不能保证营养的吸收，因为之后她可能因为化疗引起的恶心反胃而全部吐出来。化疗的药要从早上打到下午，林欢几乎提不起任何吃东西的欲望。到第四次的时候，护士走到她面前，她请求护士最后再给自己扎针，“我当时想的就是能拖一秒是一秒”。

在最初得知罹患癌症的日子里，她时常纠结于一个问题“为什么是我？我有不好的生活习惯么？”伴随着生理上的痛苦，这种压力也在心里滋长。但她最终选择了与这个问题和解，并告诉自己“可以反省，但不要后悔”。林欢给自己做过心理建设，当时医生告诉她“百分之百是得了肺癌”的时候，也告诉了她可行的解决方案，“当时医生对我说去做个基因检测，说不定可以吃靶向药的，这个药不行，你还可以吃另外一个药。”林欢当时想，“至少我还是有治疗方向的。”

靶向药在2000年前后进入癌症治疗领域，在人们欣喜“只靠口服药物就能够精准地打击到肿瘤细胞”的同时，行业领域也急需针对新型药物的操作规范。

广东省人民医院首席专家吴一龙教授是最早提倡肺癌患者“先做基因检测，再决定治疗方案”的科学家。2006年，他参与主导的IPASS研究拉开了肺癌靶向治疗的序幕。吴一龙观察当时的肺癌患者，发现“没有吸烟史，得了肺腺癌的患者，大部分存在基因突变的情况”。而研究的最终结果显示，“凡是有基因突变的患者，他的靶向药治疗效果会比传统治疗和化疗好很多；如果患者没有基因突变。那治疗效果相比之下则较差，甚至比传统化疗还要差”。

在靶向药概念刚刚兴起的时候，一些患者将其视作为“救命灵丹”，只要还有一线生机，便可以无视“风险”二字。在2009年吴一龙将研究结果正式发表后的三年时间里，人们对基因检测的必要性仍然存在疑问，很多人认为“无论如何都应该试一试靶向药，有用就继续吃，没用就停。”但后来进一步的研究证明，如果患者不存在基因突变，胡乱试药不但不会带来好处，反而会产生不必要的副反应。

2018年，国家卫健委召集吴一龙教授在内的数十位肿瘤领域专家筹备《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，其中将“基因检测”列为肿瘤诊疗的必查项。

▲吴一龙教授潜心研究肺癌诊疗

基因检测之后，林欢得到了一个不算好也算不上坏的结果——罕见RET基因突变。

1985年，科学家首次发现了RET原癌基因，直至2011年RET基因导致肺癌的原理才被披露。

作为国内较早开展RET融合阳性实体瘤研究的学者之一，吴一龙介绍：“两个基因融到一起，意味着它的检测方法不是单纯的DNA检测，需要融合其他诸如RNA检测等测序方法，才能找出这部分融合基因突变的患者。”他也补充说：“在国内，RET基因突变的患者比例只有1%-2%。”

研究数据显示，RET融合晚期非小细胞癌（NSCLC）患者接受传统治疗疗效不佳，一线含铂方案化疗的中位无进展生存期（PFS）约为6个月，免疫治疗的中位无进展生存期仅2.1个月，MKI（多重激酶抑制剂）治疗的中位无进展生存期为2-4个月，患者中位总生存期（OS）常不足2年^[1]。患者普遍面临着极大未满足的临床需求。

罕见也意味着鲜少有针对性药物可以使用。在林欢确诊的2019年，国内尚没有针对RET阳性实体瘤的靶向药物上市。当时医生告诉林欢可以一边治疗一边等新药，还是有机会的。但林欢还是有过一瞬间的崩溃，“我并不是不能接受现实，只是因为我知道这个病的治疗过程是很辛苦很痛苦的，我当时很恐惧。”

在肺癌诊疗中，患者的情绪和治疗意愿极大地影响着治疗的效果。2019年，吴一龙在成立中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）的基础上，依托平台所召集的国内胸部肿瘤领域专家资源，发起了“CTONG专家话肺癌”科普平台，面向患者和大众进行权威而科学的肺癌防治科普，也帮助患者和家属建立起治疗的信心。在直播中，他悉心回答了诸如“肺癌患者日常吃什么” “治疗中什么时候要去医院随访”，在疫情让人们提心吊胆的时刻，他也耐心地和观众们解释“肿瘤患者并非更容易感染新冠病毒，只要做足防护，我们所有人都是一样的”。

吴一龙教授认为，诊疗思路最根本的改变是“要把患者放到非常高的位置，医生不能因为觉得患者可能听不懂，就忽略了与患者的沟通，只让患者听，或者是让患者服从”。

循证医学为今天的癌症诊疗提供了可靠的依据，这种支撑不仅体现在科学研究对于治疗方案选择的背书，也体现在医者对于患者的支持。“医学治疗不仅需要拿得出科学研究的证据，也需要临床医生自己的专业技能和经验，并且考虑患者自身的治疗需求和愿望。”吴一龙教授把这三点比作等边三角形的三个点，只有做到这三点，才会在医患之间形成稳定而有力的支撑。

从2007年建立CTONG，为医生们提供疾病诊疗可供交流与经验分享的平台，到组织相关治疗领域的MDT团队寻找诊疗共识，再到面向患者进行答疑解惑。吴一龙教授牵头国内一批优秀的研究人员，致力于将这个等边三角形画得完满，从而“让患者最终受益”。

医生曾经画图给林欢解释肿瘤的生长——用药会让肿瘤缩小一点，然后稳定一段时间，但可能过几个月后它还是会变大，这个时候就需要更新治疗方法。

“这对于我来说是很难接受的，本身治疗的过程很艰辛，但是它还是会反弹，你也不知道明天会发生什么。”林欢说，她只能说服自己接受这样一个不确定的过程。

在等待靶向药的日子里，林欢试过化疗、免疫治疗，她不排斥任何新的尝试。在这场人类疾病史上最艰难的战役中，武器库始终在升级扩充，时机的把握和选择都趋于个性化，如若踩准临床试验或者药物上市的节拍，完全缓解（CR）也许不再是遥不可及的奢望。

林欢告诉自己，每个人都会生病，接受就好了，不用想太多。“这也可能是你的身体在告诉你，现在是时候专注于你自己了。”林欢觉得，自己能做的就是过好当下每一天的生活，而不是去想“未来可能会也可能不会发生的事情”。

▲林欢在泸沽湖看美景 （受访者供图）

彼时彼处，吴一龙教授与众多医者正在为“未来的可能而努力”。他主导参与了探索RET高选择性抑制剂普拉替尼治疗RET融合阳性实体瘤的ARROW在中国的研究，ARROW研究为一项Ⅰ/Ⅱ期全球多中心临床研究，吴一龙表示，“尽管RET融合阳性实体瘤在我国的发病率只有1%-2%，但由于我国肺癌患者基数庞大，每年新发RET融合阳性患者可达1.1万人，而RET融合患者被确诊时大多已处于晚期。”

根据基石药业在2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）上公布了ARROW研究普拉替尼治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者的疗效和安全性更新数据；截至2022年3月4日，共有来自10个中国研究中心的68例晚期RET融合阳性非小细胞癌患者纳入了全球ARROW研究。结果显示，未接受过系统性治疗的患者(基线有可测量病灶n=30)，确认的客观缓解率(ORR)为83.3%, 包括2例完全缓解和23例部分缓解；疾病控制率为86.7%。既往接受过铂类化疗的患者(基线有可测量病灶n=33)，确认的客观缓解率(ORR)为66.7%, 包括1例完全缓解和21例部分缓解；疾病控制率（DCR）为93.9%。^[2]

吴一龙教授回想起初治人群第一次结果评估时的场景，“几乎所有的患者肿瘤病灶都出现了缩小，让我们研究者十分欣慰。”

2021年3月，中国国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批附条件批准普拉替尼作为国家一类新药上市申请，用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞癌成人患者的治疗。^[3]

普拉替尼上市后，林欢的主治医生也将其加入了她的治疗方案之中。用药后，林欢感觉到自己最明显的变化是“胖了十斤”。过往化疗的副反应导致她吃什么都“味同嚼蜡”，后来医生和她解释，“靶向药的针对性更强，消灭癌细胞需要的时间短了，对身体的消耗也就少了，所以胃口也变好了”。

在接近四年的抗癌历程中，林欢的心态逐渐变得平和。现在的她不期待特别好的治疗效果，也没有很强的目标性，癌症患者的情况肯定没那么乐观，但也不必太悲观，“因为有很多次我得知现在的治疗方案已经没有效果了，但是其实还是有下一步的路可以走。”

林欢告诉朋友说，患病后她从来没有想过“我还能活多久”——这原本是癌症领域的患者和医生最关心的问题。但现在，这个问题不断被细化，活得长，也要活得好。

▲战胜逆境的癌症患者（图片来源：视觉中国）

患者用药看似是一个简单的过程，但对于医生来说，选择往往不是“吃”或者“不吃”这么简单。吴一龙教授表示其中有一个平衡，是“药物对患者有效且副反应在可控制的范围内”。这是他与团队一直在临床试验中精进的出发点。“有效”和“无效”是一个理论上的结果，更多的时候，吴一龙还会继续追问下去，“如果这个治疗对病人有效，它从多大程度上有效？如果治疗对病人无效了，这是什么原因造成的？这些病人的下一步治疗怎么进行？”这些问题逐步延伸，才能最终让个性化的诊疗抵达每一位肺癌患者。

随着身体状态慢慢回归，林欢开始相信家人与朋友当初的那些劝说，“或许癌症它不会被真正消灭，但是它可以成为一个不影响你生活的慢性病”。

这也是吴一龙教授与万千医者们想要达成的目标。

（注：林欢为化名）

（专题）

参考文献：

1、Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):959-969. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00247-3.   

2、Zhou Q et al. Updated efficacy and safety of pralsetinib in Chinese patients with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer. 2022 ESMO Asia Congress. Abstract 389P

3、国家药品监督管理局公告（索引号 XZXK-2021-131）