今天，让我们看见她
陈晓雪 ｜ 责编
1953年4月25日，《自然》杂志刊登了詹姆斯·沃森（James Watson）与弗朗西斯·克里克（Francis Crick）关于DNA分子为双螺旋结构的论文[1]。在那篇论文发表后不到十年，两位年轻的学者，以及他们的合作者莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins）凭借这项研究获得了1962年的诺贝尔生理与医学奖。但他们的研究的关键数据，却来自未被提名的已故同事罗莎琳·富兰克林（Rosalind Franklin）。是富兰克林的数据，让沃森和克里克在关于“DNA到底是什么结构”的激烈竞争中胜出，获得了科学界的最高荣誉。关于沃森与克里克如何发现DNA分子为双螺旋结构的故事已经由很多人介绍过。而很久以来，富兰克林和她的故事却隐在他们三人的影子里。她与另外三人一样，都值得被我们看见，所以我想讲一下富兰克林的故事。
沃森与克里克在讨论DNA的分子结构模型。图源：A. Barrington Brown/Science Photo Library
富兰克林于1920年7月出生在英国伦敦一个富裕、思想开明的犹太家庭。她的父亲是一名投资银行的职员、并且在夜校担任理工类课程的讲师，而母亲则全职在家照顾家人。富兰克林的父亲的家族在伦敦颇有声望——她的一位伯祖曾在英国内阁任职，另一位姑母则嫁给了当时的英属巴勒斯坦托管地的司法部长。她还有多位亲戚曾经为英国的妇女选举权运动做出了重要贡献。
罗莎琳·爱尔西·富兰克林。图源：Elliott & Fry and the National Portrait Gallery
富兰克林从小聪明过人。在很小的时候，她就显得与其他孩子不一样——她能很享受地在钻研数学中度过一整天。在学校，她的科学、拉丁文以及运动学科都名列前茅。不仅如此，她还掌握了德语、法语、以及意大利语。高中毕业时，她成绩优异，获得了剑桥大学女子纽纳姆学院的奖学金。当时，女性读大学非常罕见，但富兰克林的家人支持她继续念书[2]。在剑桥大学，她选择了化学专业，并最终以二等荣誉学位毕业。
毕业后，富兰克林选择留校，在罗纳德·诺里什的实验室做研究 （Ronald Norrish，诺里什日后获得了诺贝尔化学奖）。由于诺里什脾气古怪，而且严重酗酒，富兰克林没有获得很好的指导。她只呆了一年便辞职了。
富兰克林的第二份工作是在英国煤炭应用研究所担任助理研究员。她通过使用氦气来测量煤炭的孔隙度，进而确定煤炭的密度。她发现，当温度升高时，物质按分子量从小到大通过煤炭孔隙结构排出。这项发现后来不仅被用于煤炭分类以及预测煤炭的燃料性能，而且成为了富兰克林的博士论文和多篇学术论文的主要基础 [3, 4]。
1945年，富兰克林获得物理化学博士学位。她当时自嘲道：“我是一名知道很多煤炭孔隙相关知识，但不懂得物理化学的物理化学家” [5]。
富兰克林博士毕业时，正值二战结束，得以有机会参加欧洲的学术会议。在一个学术会议上，她通过同行介绍，获得了去法国化学服务中央研究所的雅克·梅灵（Jacques Merling）实验室的一个研究员职位。梅灵是一名X射线晶体学家，他主要使用X射线衍射技术来研究人造纤维等非晶态物质的结构。那个时候，X射线衍射技术主要用在研究晶态物质的结构，所以梅灵的研究方向非常小众，技术开发也更难。在梅灵的培训与教导下，富兰克林学会了使用X射线衍射技术研究煤炭和其他碳质非晶态物质的结构。可以说，富兰克林日后出神入化的的X射线衍射技术，是在梅灵的实验室训练出来的。
1950年，富兰克林获得了一项由英国特纳与纽沃尔公司出资、伦敦大学的伦敦国王学院主办的为期三年的研究基金。因此，她离开了梅灵的实验室，进入伦敦国王学院生物物理系担任研究员。当时，单位的主管为约翰·兰道尔（John Randall）。
加入新单位后，富兰克林原本的计划是用X射线衍射技术来探索蛋白质与脂质的结构。然而DNA是当时生命科学研究领域的热点，而富兰克林又是单位里唯一一名懂得X射线衍射技术的研究人员。因此，兰道尔强烈希望富兰克林利用她的技术来参与解析DNA的结构。
在富兰克林入职前，同一单位的威尔金斯已经对DNA结构进行了一定探索。当时，瑞士化学家鲁道夫·席格纳（Rudolf Signer）从牛的胸腺中提取了一份纯度很高的DNA样品，并无偿赠送给了许多同行——其中包括威尔金斯。利用这份样品，威尔金斯和葛斯林已经获得一幅质量尚可的DNA的X射线衍射图像，但该图像并不足以指引他们建立DNA的分子模型。
兰道尔想要解开DNA结构的想法非常急切，以至于他在富兰克林入职之前就把威尔金斯的研究生雷蒙·葛斯林（Raymond Gosling）分配给富兰克林当研究助手。兰道尔也完全没有提前跟威尔金斯表示过让富兰克林接手威尔金斯研究DNA结构课题的事。更糟糕的是，在富兰克林入职后不久，兰道尔在给富兰克林的一封信件中承诺，“X射线的实验课题负责人只会是她与葛斯林二人“ [5]。兰道尔给富兰克林做出这个承诺时正巧威尔金斯在度假，对此信并不知情。兰道尔仓促的决定和欠妥的操作为富兰克林与威尔金斯多年的不和埋下了种子。威尔金斯休假回来得知一切后，心有不甘，但只得把席格纳提供的DNA样品分给富兰克林与葛斯林。
在了解到这些细节后，我们可以理解为什么威尔金斯在日后谈论起富兰克林时总是下意识地使用许多贬义的描述语。这些负面的描述，很有效地让那些不了解富兰克林为人的人对她频频产生深深的误解。例如，他曾经描述富兰克林在回答问题时“有一股冷漠高傲的气息“[5]。富兰克林习惯直视别人的双眼，并且说话直接、不喜废话。在那个年代，她的这些行为表现尤为不招同事喜欢，没能为她在社交方面加分。
富兰克林在开发对DNA分子进行X射线衍射技术时，使用了一种新型高精度X射线管与微型相机，并且发明了一个能控制湿度的摄影箱，使得对不同浓度的饱和盐溶液内的晶体稳定成像成为可能——湿度过低时，晶体容易变干缩小，而湿度过高时晶体容易吸收水分而扩张其结构，导致其晶格结构变得扭曲，甚至裂开[6]。利用这个创新性的发明，她很快就发现席格纳提供的DNA样本在不同的湿度范围下存在两种不同的形式：在相对湿度高于75%时，DNA分子呈细长状（她称之为B型），而在相对干燥的条件下则变得短而粗（她命名其为A型）。
在富兰克林做出这个重要发现之后，兰道尔再一次介入，建议富兰克林和威尔金斯在这两种形式的DNA中各挑一个进行下一步的研究。富兰克林挑了A型，威尔金斯挑了B型。
富兰克林与助手拍摄到著名的51号照片。图源：http://www.codex99.com/
在接下来的两年里，富兰克林和威尔金斯各自对不同形式的DNA分子继续进行研究。在收集与分析数据期间，富兰克林多次表示她不愿意在得到完整确凿的数据之前就开展关于DNA结构的理论模型方面的思考。威尔金斯则早早地认为两种不同形态的DNA都是螺旋结构。1951年底，威尔金斯基本确认B型DNA分子应该为螺旋结构；而富兰克林则根据当时所收集到A型DNA分子结构数据的推断A型DNA可能不是螺旋结构。
1953年，由于与研究所主管兰道尔以及同事威尔金斯长期不和，富兰克林决定在3月中旬离开伦敦国王学院，转去伦敦大学伯贝克学院工作。兰道尔要求富兰克林不能把DNA结构的课题带走，富兰克林同意了。为了在走之前完成所有带不走的工作，1953年初，她加班加点进行DNA结构的研究。
1953年1月，富兰克林收集到了更多的数据，认为AB二型DNA分子均应为螺旋结构。此时，她终于开始撰写三篇关于DNA分子结构的论文。第一、二篇论文以讨论A型DNA分子结构为主，于1953年3月6日寄到了位于哥本哈根的《结晶学报》（Acta Crystallographica）。这比沃森与克里克完成他们的B型DNA的结构模型还要早了一天。第三篇论文则是讨论B型DNA结构，于1953年3月17日完成，并发送给了《自然》杂志[9]。
当时，DNA的结构是科学界最热门的研究课题，吸引着所有人，诺奖得主林纳·鲍林（Linus Pauling）也不例外。可惜，在没有数据支持的情况下，自负的鲍林坚持认为DNA的结构为三螺旋。他为该猜想提前写好了论文，并文稿分发给了几位同行——其中包括沃森。沃森看到了稿件后，认为鲍林的猜想是不正确的，但他需要拿出证据。
1953年1月30日，沃森带着鲍林这篇未发表论文文稿访问伦敦国王学院。沃森到访时，威尔金斯正巧走开了。于是沃森先去拜访了富兰克林。沃森想跟富兰克林一起合作，以期在鲍林意识到自己的错误之前把正确的猜想与结论发表出来。富兰克林对沃森的提议不以为意。交谈中，沃森无意中暗示富兰克林可能没有能力分析解释她自己的数据，这让富兰克林非常生气。沃森被怒气冲冲的富兰克林吓得迅速逃离了她的办公室。当沃森再一次经过威尔金斯的办公室时，他告诉了后者富兰克林激动的反应。威尔金斯听后，安慰了沃森。然后，他把富兰克林未发表的B型DNA的X射线图像展示给了沃森（在未经富兰克林同意的情况下）。而沃森则向威尔金斯表达了希望合作的意愿，并把鲍林的手稿分享给了威尔金斯。
1953年2月，沃森与克里克在剑桥大学卡文迪许实验室开始着手建立B型DNA的分子结构模型。根据富兰克林1951年11月所作的一场报告，DNA的分子结构可能是双链或三链模型。于是，沃森与克里克先搭建了一个三链螺旋模型，并马上发现这个模型有明显缺陷。
1953年2月中旬，应克里克的要求，克里克的博士论文导师马克斯·佩鲁兹 (Max Perutz)将一份1952年12月份富兰克林为 MRC 生物物理学委员会撰写的报告交给了克里克。这份报告包含有富兰克林的许多晶体实验的计算过程。
1953年2月28日，在富兰克林的数据的支持下，沃森与克里克对DNA的分子结构的模型已经相当完整。他们认为已经找到了生命的秘密，并在剑桥大学的一家小酒馆进行了庆祝。1953年3月7日，沃森与克里克完成了他们的模型。
3月8日，威尔金斯告诉他们：富兰克林已经离开了生物物理单位，沃森与克里克可以全力以赴的继续接下来的研究。走之前，富兰克林已经她与葛斯林收集的所有衍射图像都交给了兰道尔。1953年3月12日，威尔金斯到剑桥大学拜访沃森与克里克，并亲眼看到了他们所搭建的DNA分子模型。
关于DNA结构的研究里，最关键的事情之一是富兰克林是何时、以什么方式意识到、并承认B型DNA是双螺旋结构的。这个时间点在富兰克林死后的很长一段时间都不能确定。
在1953年2月的实验笔记中，富兰克林写道：B型DNA的结构是螺旋结构，但不确定是双链还是单链螺旋[6]。而富兰克林的1953年3月17日完成的第三篇论文《硫代核苷酸钠分子构型》证明了她当时已经知道B型DNA的结构为双螺旋[9]。她唯一未曾提到的是DNA的两条螺旋之间互为反向平行结构。3月18日，沃森与克里克完成了B型DNA的结构模型的消息才传到伦敦国王学院，但那时富兰克林已经从学院离职，没有在第一时间听到这个消息[11]。
直到4月10日，富兰克林才致信克里克，希望能看一下他们的模型。富兰克林看过沃森与克里克的模型之后仍然对其持有怀疑的态度。富兰克林认为搭建分子模型必须在掌握了足够的分子结构信息之后。她认为他们没有数据证明该模型的正确性。她说：“这个模型很漂亮，但他们要如何证明呢？”她以为沃森与克里克没有任何实验证据，却不知他们早已看过自己的数据。
1953年4月25日出版的自然杂志的第737页，为克里克与沃森的论文图源：科罗拉多大学，https://dosequis.colorado.edu/
1953年4月25日出版的自然杂志的第73页，为威尔金斯的论文。图源：Lynge出版社，https://lynge.com/
1953年4月25日出版的自然杂志的第740页，富兰克林的论文的第一部分。图源：俄勒冈州立大学，http://scarc.library.oregonstate.edu/
1953年4月25日出版的自然杂志的第741页，富兰克林的论文第二部分。图源：俄勒冈州立大学，http://scarc.library.oregonstate.edu/
1953年4月25日，沃森与克里克在《自然》杂志上发表了短文，提出了DNA的结构为双螺旋的猜想[1]。文中，他们没有直接提到富兰克林的关键数据，只是在文章结束时提到“我们也受到了威尔金斯、富兰克林与他们在伦敦国王学院的合作者未发表的实验结果与想法的启发”。这句话让人感觉富兰克林与威尔金斯的实验结果仅仅是锦上添花。但实际上，那是证实他们的模型最关键的数据。威尔金斯与富兰克林的同主题的论文作为第二、第三篇论文发在了在同一期杂志[9, 10]。这样的排版，以及威尔金斯和富兰克林的论文均表示自己的数据结果与沃森、克里克的模型并不想相左，难免让人以为第二、三篇论文主要是为第一篇论文的观点提供支持。
此后，由于富兰克林已经离开伦敦国王学院，无法开展DNA结构相关的工作，而沃森与克里克则继续在这个重要课题上前行，揭开了DNA分子影响生物遗传的机理。
1953年3月中旬，富兰克林正式到伯贝克学院入职。招募富兰克林到伯贝克学院的是该学院物理系的约翰·博纳尔（John Bernal）。他屡次向富兰克林表示，她不应继续进行DNA结构的研究（在这一点上他持有与兰道尔相同的看法）。但富兰克林没有完全听从他的建议，而是私底下继续指导葛斯林直到完成他的博士论文。另一方面，富兰克林也开始探索新的研究方向。她对DNA的兴趣让她开始关注RNA分子（核糖核酸）。其中，她开始使用X射线晶体学研究一种RNA病毒——烟草花叶病毒（tobacco mosaic virus, TMV）——的结构。
虽然伯贝克学院的硬件条件和伦敦国王学院差的不是一星半点，但一切似乎都在往好的方向发展——富兰克林获得了来自农业研究委员会的研究基金，并有足够的资金去招聘多位研究助理和博士后研究员。1954年，她在《自然》杂志上首次报道烟草花叶病毒的分子结构，并用数据有力地否定了当时业内专家的关于该病毒结构不正确的猜想。随后，她带领她的研究团队继续深入研究RNA病毒的结构，包括黄瓜花叶病毒、芜青黄花叶病毒、土豆病毒、西红柿病毒、豌豆病毒等。她对动物病毒的结构也抱有很大的兴趣，并设法获得了脊髓灰质炎病毒的样品，计划研究其分子结构。
然而，正当她对病毒结构轰轰烈烈的研究生涯刚刚展开之时，她的健康迅速恶化——她被确诊为卵巢癌晚期。她与病魔斗争了两年，最终于1958年4月16日去世，年仅37岁。在她短暂的16年研究生涯中，她发表了19篇关于煤炭和碳类物质结构的论文，5篇关于DNA结构的论文，以及21篇关于多种病毒结构的论文。她在研究生物大分子结构领域做出了杰出的、开创性的，影响深远的贡献。
富兰克林在去世前培养的博士后研究员亚伦·克鲁格（Aaron Klug）深受富兰克林的影响。他在富兰克林去世后继承了她的衣钵，将其一生都投入在使用晶体学技术来揭示生物大分子结构的研究。克鲁格因解析了核酸-蛋白复合物的结构获得1982年的诺贝尔化学奖。倘若富兰克林仍在世，她或许也会在这个方向做出重要贡献，与克鲁格分享这项荣誉。
富兰克林在生前并没有获得世俗的认可，甚至在其关于双螺旋结构的贡献开始被人注意到，还是在沃森1968年出版的自传《双螺旋》中，第一次公开却又语焉不详提及对富兰克林的B型DNA的X射线图像的作用。但是，真相总是会大白于天下，富兰克林的贡献在历史学家的调查下终被看见。
2002年，英国为纪念富兰克林在理解DNA精细结构上的贡献，设立罗莎琳·富兰克林奖，以鼓励在STEM领域富有成就的女性科学家。
参考文献：
1. Watson, J. D., Crick, F. H. (April 1953). Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 171 (4356): 737–738.
2. The Rosalind Franklin Papers, Biographical Information. https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/kr/feature/biographical
3. R. E. Franklin (1949), A study of the fine structure of carbonaceous solids by measurements of true and apparent densities.
4. D. H. Bangham & Rosalind E.Franklin (1946), Thermal expansion of coals and carbonised coals
5. https://en.wikipedia.org/wiki/Rosalind_Franklin
6. Klug, Aaron (2004). The discovery of the DNA double helix. Journal of Molecular Biology. 335 (1): 3–26. doi:10.1016/j.jmb.2003.11.015. PMID 14659736.
7. Franklin, R. E.; Gosling, R. G. (1953). The structure of sodium thymonucleate fibres. I. The influence of water content. Acta Crystallographica. 6 (8): 673–677.
8. Franklin, R. E.; Gosling, R. G. (1953). The structure of sodium thymonucleate fibres. II. The cylindrically symmetrical Patterson function. Acta Crystallographica. 6 (8): 678–685.
9. Franklin, R. E., R. G. Gosling (April 1953). Molecular configuration in sodium thymonucleate (PDF). Nature. 171 (4356): 740–741.
10. Wilkins, M. H., A. R. Stokes, H. R. Wilson (April 1953). Molecular structure of deoxypentose nucleic acids. Nature. 171 (4356): 738–740.
11. Klug, A. (1974). Rosalind Franklin and the double helix. Nature. 248 (5451): 787–788.
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