07.04.2023
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导读：蔡磊没有将砝码押注在某一条研发管线上，而是同时推进超过70条研发管线。
“当你确诊之后，得知所有面世的治疗药物只能延迟2~3个月的存活期，并且在这靠药物维系的几个月里，生活已经无法自理，身体像‘融化的蜡烛’一样坍塌，无法说话交流思想，无法吞咽食物，呼吸需要机器支持，大小便无法自理，毫无尊严。你会满足于这样的药物吗?”
3月中旬，第一财经与京东集团原副总裁、渐冻症患者蔡磊进行了一场长达100分钟的专访。访谈中，蔡磊双手已失去活动能力，下垂至身体两侧，呼吸说话吞咽也略显吃力，但依然要求助理在座椅后垫上靠枕，保持直立的坐姿——“有尊严地活着”在他看来是一件很重要的事，而这就需要“颠覆性药物”的出现。
渐冻症，又称肌萎缩侧索硬化（ALS），是一种罕见疾病。2018年，国家卫健委等五部门发布《第一批罕见病目录》，共涉121种疾病，其中包括渐冻症。渐冻症治疗药物的利鲁唑也已被纳入医保名录。
不过，相较于就医用药的可及度和可负担性，蔡磊表示，渐冻症患者最大的困境是“没有一种可以给患者带来存活希望的药物”。目前全球已经明确的罕见病有7000多种，95％仍无药可治，其中渐冻症虽有药物，但药效非常微弱。
创新药是解决罕见病问题的关键之一。但由于研发成本高昂、市场空间狭小、投资回报率低但风险高，制药企业大多不愿投入资金和精力研发，罕见病药物又称为“孤儿药”。
传统的新药研发流程亦不完全适用于罕见病。根据医药界的“双十定律”，一款新药平均需要10年才能完成开发，投入资金达10亿美元。而以渐冻症为例，患者发病后生存期仅2~5年。
“这需要打破旧有的游戏规则。罕见病药物研发不是做慈善，投资机构不可能会为完全的不确定来注资。那么，如何迈出第一步就很重要。我的想法是把资金、实验室、药企、患者和医院都链接起来，尽最大可能缩短疾病研究突破、药物临床应用及上市的时间，以获得投资回收，再以此筹措更多资金，形成药物研发的融资闭环和可持续生态。”蔡磊称。
渐冻症的发现史最早可追溯到19世纪20年代，但在这近200年的时间，人们对于渐冻症的认知仍然停留在病因不明、靶点不清的阶段，未能有疗法上的显著突破。北京协和医院神经内科主任医师、中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会副主任委员刘明生在接受第一财经采访时介绍称，近几十年来，在世界范围内，尽管针对ALS的发病机制和治疗开展了众多研究，目前仍缺乏能够逆转或阻断疾病进展的药物，部分药物仅仅能够轻微延缓疾病的进展，如利鲁唑、依达拉奉、苯丁酸钠-牛磺酸二醇、大剂量甲钴胺。针对SOD1致病基因的反义寡核苷酸治疗，显示出一定的希望，但效果也较为有限。来自患者的一手真实数据和证据收集，是对各类疾病进行基础研究的重要前提。然而，对于一种患病率仅1.5~2.7/10万，在国内平均确诊时间长达13个月左右的罕见病种，医生和科研机构能掌握的样本数据远远不够。蔡磊的主治医生、北京大学第三医院神经内科主任樊东升曾表示，从2003年到2013年，北医三院注册登记的渐冻症患者有1600多例，2013年到2017年底，新增病例有3000多例。相关统计数据显示，中国每年新增渐冻症病例约2.3万人，10年累计20多万人。如果按照病程2~5年估算，目前国内共有渐冻症患者约6万~10万人。汇集几千例患者信息和几万例患者信息的“数据池”，对于临床基础科研产生的价值存在显著差异。但多重因素下，医疗机构间的“数据孤岛”难以打破，这让临床专家和科研人员无法高效地对患者病情进行监控、分析，验证药物等治疗手段的有效性，乃至可能重复试错。那么是否能不经由医疗机构，直接收集到患者数据呢？蔡磊联想到利用互联网思维和技术能力——通过搭建大数据平台，直接争取到患者本人病前、病中、病后全阶段患者医疗健康信息共享的知情同意权，再将碎片化的信息进行整合。一名医疗大数据领域的资深学者告诉记者，这种病友在患者组织的平台上主动注册和填报个人基本信息和相关疾病信息（如治疗手段、用药情况、疾病负担和政策诉求等）的现象，在罕见病群体中并不罕见。一方面，罕见病群体相对小众，医疗机构链接信息有限；另一方面，罕见病群体更容易建立彼此间的信任关系，近年来，平台型的患者组织也在增多。“但由于标准化、系统性和可持续性不足，这类民间搭建的医疗大数据平台数据质量参差不齐，难以满足临床医学要求。”该名学者称。为了让自己搭建的平台系统可以直接服务于科研，蔡磊决定，将专业的事交给专业的人，最大限度地整合资源，寻求体系性的外部合作。比如，由一线医生团队讨论具体收集患者的哪些数据、各项指标如何制定，由患者或其家属协助完成自评自测指标，让这些指标在准确的同时具有实际可操作性。2023年是蔡磊确诊渐冻症的第四个年头，他建立的命名为“渐愈互助之家”的科研大数据平台也已三年多。“目前，这个平台触达渐冻症患者上万人，可以说是全球最大的民间渐冻症患者科研数据平台。”蔡磊说。
医疗大数据平台让渐冻症药物研发路径更短，效率更高。北京某临床前动物实验服务公司总经理张明（化名）告诉记者，在国内，目前还没有治疗渐冻症的新药上市，但一些已经走到了临床前动物实验或临床阶段。罕见病在做临床三期试验时，往往需要按要求筛选出几百个病人，作为受试者。由于罕见病患者少、数据分散，临床试验的招募往往花费超过1年乃至数年的时间，甚至因招募人数不够而研发搁浅。“蔡磊的‘渐愈互助之家’平台拥有近万名患者的数据。通过这个平台，招募受试者变得容易很多。”张明称。据蔡磊回忆，他在去年首次发布热休克蛋白GP96注射液治疗肌萎缩侧索硬化首批临床试验受试者的招募信息后，仅仅两个小时，后台就有了700多名患者报名。“临床用药要求非常苛刻，往往招募来100名患者，90%可能不合格。利用互联网，我们将锁定受试者的效率提高了10倍以上。”不过，药物研发的效率提高并不能改变其风险与失败的概率，过去几十年人类投入约一万亿美金研发神经退行性疾病药物，目前几乎全部失败，失败概率超过99.5%。蔡磊没有将砝码押注在某一条研发管线上，而是同时推进超过70条研发管线。到2023年初，失败的有30余条，30余条在研，其中约10条已经或即将进入临床试验阶段。更多的研发管线也意味着更多研发成本的投入，无论是临床前动物实验还是临床试验均是一笔高昂的开支。以临床前研究为例，张明表示，首先，要找到与渐冻症患者表征接近或相似的疾病动物模型，目前业界公认的有2～3种，这就包括SOD1转基因鼠。张明称，如果从国外进口一只SOD1小鼠，全部费用需要近1万元人民币；如果经由国内引进开发，价格有所降低，但每只也需1600~1800元，此外要提前6~8个月预订才能供应。每只鼠出生后，需要进行2～3次基因鉴定，以确认其基因表型，并由专业人士在维持恒温、恒湿、洁净的动物房间进行饲养。如此算下来，价格与时间成本压力都很大。“按照蔡磊的设想，但凡出现有可能的科研方向，就希望能够在最短的时间启动动物实验，并在基地建立多条管线同时推进的能力。”张明称，经过近三年时间，目前该动物实验基地的SOD1老鼠长期保持在1500～2000只，可以同时开展10个左右项目。但张明坦言，这是一个始终“砸钱”的项目。以每只老鼠完成2次、一次40元的基因鉴定，2000只老鼠共计投入约16万元，这些老鼠单纯饲养费每年也需数百万元左右，外加购买开销，目前，维持这个动物实验基地正常运营已显得比较吃力。“只能依靠公司里别的项目进行维持”。“我每天打交道最多的是药，为之奔波最多的是钱。”蔡磊表示，这3年多来，国内关注并致力于渐冻症科研的生物科技公司融资已超过10个亿。而蔡磊为攻克渐冻症创立的几家公司，包括渐愈互助之家，都几乎没有收入。事实上，在政策层面，2015年以来，相关部门从“认可境外临床试验数”“加大对药品试验数据和知识产权保护”“规定批准上市的罕见病新药最多可获得7年的市场独占期”“从事孤儿药研发的企业可被认定为高新技术企业，享受企业所得税优惠政策”等多个维度，鼓励国内企业加大罕见病药物领域的投入。“但从全球来看，从一期临床到获批上市，常见病种的创新药尚且需要花费10年左右的时间，毋宁说罕见病药物的上市周期，而在这个过程中，资金需求是巨大的。”蔡磊希望，政策层面，可以给罕见病研发的医药企业再多一些研发补偿和激励机制。“比如，可以通过开辟绿色通道，以患者生命救治为出发点，简化药物临床试验审评和流程，或通过研究者发起的形式快速启动临床试验，在增加罕见病患者生命救治机会的同时，也缩短了药企投入回收周期。”蔡磊称。
