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每年四月的最后一周是“世界免疫周”，世界卫生组织（WHO）将今年的主题确定为“The Big Catch-up”，旨在推动持续扩大免疫接种覆盖。中国是全球发起免疫规划项目最早、覆盖规模最大的国家之一，但自2007年以来，已经有近16年未对免疫规划体系做实质性的扩容和调整。更迫在眉睫的，是在WHO推荐优先纳入免疫规划的10种疫苗中，还有4种尚未纳入我国的国家免疫规划。它们分别是肺炎链球菌结合疫苗（PCV疫苗）、轮状病毒疫苗（RV疫苗）、人乳头瘤病毒疫苗（HPV疫苗）和b型流感嗜血杆菌疫苗（Hib疫苗）。根据世卫组织官网的信息，截至2022年，世卫组织的194个成员国中，已有192个国家将Hib疫苗纳入免疫规划[1]，152个国家将PCV疫苗纳入免疫规划[2]，125个国家将HPV疫苗纳入免疫规划[3]，116个国家将RV疫苗纳入免疫规划[4]。而在我国，上述4种疫苗仍需自费接种，疫苗覆盖率明显低于全球平均水平。长久以来，由于价格昂贵且供应不足等因素，关于自费疫苗难以被纳入国家免疫规划的声音并不鲜见。对此，常年致力于推动改善免疫接种事业的比尔及梅琳达·盖茨基金会北京代表处健康创新与合作部高级项目官杜珩博士在本文中以印尼和印度——同属人口大国的发展中国家——为例，探究他们怎样在全球疫苗免疫联盟的支持下，将PCV疫苗成功纳入国家免疫规划。这也为中国扩大免疫规划提出了另一种路径思考——怎样主动为企业创造足够的市场激励、推动其扩大产能和投资技术革新，实现疫苗价格下降。本文为知识分子与盖茨基金会合作专栏“全球健康与发展”的一部分。过去几年中，尽管不时听到有关扩大国家免疫规划的建议，但还是有很多观点认为这些自费疫苗价格太高，财政无法负担，所以短期内仍难纳入国家免疫规划，从而实现免费接种。价格确实是一个非常重要的考虑因素，由此带来的解决思路似乎只能是被动等待——等产能提升进而促进价格下降，或等待财政条件变得宽裕，才有机会将自费疫苗纳入免疫规划，为公众免费接种。但如果我们能够转变思路，变被动为主动，其实可以为扩大国家免疫规划创造更多“加速度”。自费疫苗难以被纳入国家免疫规划，表面看起来是一个价格问题，但背后其实是长期以来形成的疫苗市场激励机制问题。尽管自费疫苗的接种率普遍低于公费疫苗，但由于自费疫苗往往价格相对较高，且具有高附加值，再加上中国的市场足够大，就使得自费疫苗即使在相对较低的接种率下也能成为企业常规的盈利产品。可观的自费疫苗市场让企业往往倾向于维持现状，没有动力去改变，于是形成了“自费疫苗价格高，财政无力负担，难以被纳入免疫规划，公众只能自费接种，企业通过维持高价格来保持盈利”的市场闭环和路径依赖。国家免疫规划多年未扩大，反过来也对疫苗市场的发展造成了不利影响。由于看不到增加公费疫苗种类所能带来的盈利潜力，疫苗企业只能将发展目光局限在自费疫苗市场。长此以往，不仅导致群体免疫屏障难以建立、疫苗接种的公共卫生效益无法充分发挥。我国自费疫苗的接种率暂无官方统计数据披露，但从有限且不及时的抽样调查数据来看，其接种率远远低于免疫规划内的公费疫苗。2021年发表的一项研究显示，在中国，Hib疫苗的总体覆盖率为33%。[5]2017年至2019年期间，上海HPV疫苗覆盖率在年龄15岁以下的女孩中不到1%。[6]而且，由于自费疫苗市场的最大消费群体存在于经济发达地区，所以这些自费疫苗在城乡之间、东西部不同地区之间的接种率差异越来越大，这导致了不同人群之间的健康水平差距日益扩大。以PCV疫苗为例，复旦大学公共卫生学院流行病学教授王伟炳等人的研究显示，据2018年全国配送量粗略估计，全国13价PCV疫苗平均单剂次覆盖率仅为7%，远低于全球47.9%的水平。由于自然环境、经济条件等制约，中国各省PCV疫苗接种率差异很大，近年来发达地区的接种率逐年升高，如2020年上海市3-12月龄婴儿1剂次或1剂次以上13价PCV疫苗的覆盖率已提升至约50%，而在西部一些省份的接种率却不足1%。[7]肺炎链球菌性疾病的负担在我国不同地区间分布不均衡，西部地区更重，健康不公平问题尤为突出。未来因经济发展水平不同而造成的接种率和相关疾病发病和死亡导致的疾病负担差距可能更大。[8]Hib疫苗情况也类似。在上海、天津等经济相对发达的省市覆盖率可以达到50%以上，西藏、新疆、甘肃等西部地区则不到5%。将任何一款新疫苗纳入国家免疫规划无疑是一项复杂而庞大的系统工程，但打破长期以来形成的自费疫苗市场闭环是摆脱路径依赖的重要突破口。如果能够为企业创造足够的市场激励、推动其扩大产能和投资技术革新，疫苗价格就可能实现下降，从而大大加速新疫苗纳入国家免疫规划的进程。引发这一系列连锁反应的关键在于能否为企业创造稳定、长期、可观的市场预期。在这方面，同属人口大国的发展中国家——印度和印度尼西亚在全球疫苗免疫联盟的支持下将PCV疫苗成功引入国家免疫规划的路径可以为我们提供有益参考。从2000年开始，包括美国在内的高收入国家儿童开始接种PCV疫苗。然而，这款疫苗在美国市场的单剂价格超过100美元[9]，且共需接种3剂，让承担了大多数肺炎死亡病例的中低收入国家根本无力购买，但是疫苗企业又对研发廉价疫苗普遍缺乏动力。早在2008年，印度国家免疫技术咨询委员会就开始评估在该国引入新的、更加廉价的PCV疫苗的可能性。第二年，全球疫苗免疫联盟启动了“预先市场承诺机制”，向PCV疫苗企业承诺在疫苗研发成功并获批后即进行批量采购，并与企业签订了长达数年的合同。这种稳定的市场预期使企业有动力参与这种“以量换价”的机制，大幅降低了疫苗企业的风险，激励企业研发更可负担的疫苗。同时，盖茨基金会通过帕斯适宜卫生科技组织（PATH）给企业研发提供技术支持与辅导，帮助开发更高效的蛋白多糖结合技术，使疫苗制造成本大大下降。印度血清研究所最终将PCV疫苗在低收入国家的采购价格降低至单剂2美元。为了给PCV疫苗纳入免疫规划提供足够的证据，2017年，印度在儿童肺炎最高发的邦首先推广了PCV疫苗接种，收集该疫苗降低儿童死亡率的科学证据。这也为企业扩大产能进一步提升了信心。到2021年，印度全国36个邦均已将自主生产的PCV疫苗纳入免疫规划。[10]这款疫苗在印度每年估计可挽救约5万名5岁以下儿童的生命。[11]继印度之后，2022年，拥有超过2亿人口的印度尼西亚宣布将PCV疫苗纳入国家免疫规划。印尼政府于2017年制定了将PCV疫苗纳入国家免疫规划的目标，并采取区域试点方式，逐步推广疫苗接种。借助全球疫苗免疫联盟的“预先市场承诺机制”激励企业降低疫苗价格，印尼政府最终以单剂18.9美元的价格采购13价PCV疫苗，以单剂17.45美元的价格采购10价PCV疫苗，[12]这一对发展中国家相对友好的价格，节约了采购成本，加快了该国将PCV疫苗纳入免疫规划的步伐。去年12月，中共中央、国务院印发的《扩大内需战略规划纲要（2022-2035年）》也明确提出“适时优化国家免疫规划疫苗种类，逐步将安全、有效、财政可负担的疫苗纳入国家免疫规划”，为扩大国家免疫规划进一步奠定了政策基础。中国是除美国之外第一个掌握自主研发和生产13价PCV疫苗的国家。2019年12月，国家药品监督管理局批准了首个国产13价PCV上市，该疫苗也是全球第二个13价PCV产品。2021年12月，第二款国产13价PCV获批上市。[13]如果我们能通过明确的政策目标和科学的区域试点为企业提供稳定、长期、可观的市场预期，就可以加速该疫苗纳入中国国家免疫规划的进程。根据联合国儿童基金会的数据，13价PCV疫苗在中等收入国家的采购价可降至每剂约15-45美元之间。此外，从全球范围来看，还有很多其他国家同样因为PCV疫苗的价格问题尚未将其纳入免疫规划，或者像印尼一样即使纳入了也希望进一步降低疫苗价格。今年4月，印尼卫生部副部长丹特·萨克索诺在中国企业与印尼企业就13价PCV达成授权及技术转移协议时表示：“如果该疫苗在印尼实现本土化生产并降低成本，根据相关法规，印尼卫生部会推荐政府扩大采购，并免费给印尼儿童接种。”这样的海外需求表明，如果能够为中国疫苗通过世界卫生组织资格预审并走出国门创造更加有利的条件，就能让企业不只看到中国市场的预期，也对进一步开拓海外市场产生动力。中国市场与海外市场的叠加将为企业创造更大的市场激励，进而为最终降低疫苗价格、扩大国家免疫规划创造空间。主动塑造疫苗市场的先决条件是市场足够大，所以从国家层面来说，能够应用这种手段的国家并不多。印度、印尼和中国在这方面有着明显的优势。虽然我们需要考虑中国人口出生率下降的趋势，但也正因如此，更凸显了积极主动塑造市场激励机制的紧迫性。作者系比尔及梅琳达·盖茨基金会高级项目官。公平获取疫苗是盖茨基金会自成立之初就在积极推动的一项重要目标。为了给新疫苗纳入国家免疫规划提供更多科学证据，我们与中国疾控中心和国内多家大学、研究机构合作，逐步建立了HPV疫苗、PCV疫苗、Hib疫苗和轮状病毒疫苗的卫生经济学模型并进行了相关估算，从疫苗免疫策略、疫苗供应、免疫服务资源、筹资与支付创新机制等多方面入手，为政策制定者提供科学的循证支持。此外，我们支持疫苗企业进一步改善技术和生产工艺以降低成本，还通过积极推动地方试点项目，让企业看到市场潜能，为政策决策者提供实践参考，从而加速自费疫苗纳入国家免疫规划的进程，让更多的孩子不必因为这些本可通过疫苗预防的疾病而死亡。
参考文献
[1] Introduction of Hib
(Haemophilus influenzae type B) vaccine
https://immunizationdata.who.int/pages/vaccine-intro-by-antigen/hib.html?YEAR=
[2] Introduction of PCV
(Pneumococcal conjugate vaccine)
https://immunizationdata.who.int/pages/vaccine-intro-by-antigen/pneumo_conj.html?YEAR=
[3] Human papillomavirus vaccines: WHO position paper,
December 2022
https://www.who.int/publications/i/item/who-wer9750-645-672
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666606522000451
[4] Introduction of Rotavirus
vaccine
https://immunizationdata.who.int/pages/vaccine-intro-by-antigen/rotavirus.html?YEAR=
[5] b型流感嗜血杆菌结合疫苗纳入中国国家免疫规划的国家级和省级疫苗效果和成本-效果分析：一项建模分析
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-021-02049-7
[6]关于强化国家免疫规划的战略思考
https://vaxlab.dukekunshan.edu.cn/paper/关于强化国家免疫规划的战略思考/
[7] 肺炎链球菌结合疫苗接种的现况、挑战及建议
https://vaxlab.dukekunshan.edu.cn/paper/https-newstatic-dukekunshan-edu-cn-wp-content-uploads-ine-vaxlab-2023-02-27144622-vaxlab-brief_issue-004-1-pdf/
[8] 同上
[9] Considerations
for Pneumococcal Conjugate Vaccine (PCV) Product Choice
https://www.who.int/publications/i/item/considerations-for-pneumococcal-conjugate-vaccine-(pcv)-product-choice
[10] 肺炎链球菌结合疫苗接种的现况、挑战及建议
https://vaxlab.dukekunshan.edu.cn/paper/https-newstatic-dukekunshan-edu-cn-wp-content-uploads-ine-vaxlab-2023-02-27144622-vaxlab-brief_issue-004-1-pdf/
[11] Time
well spent: The complex journey of a life-saving vaccine
https://www.gatesfoundation.org/ideas/articles/creating-life-saving-pcv-vaccine-for-pneumonia-india
[12] Cost-Effectiveness
and Budget Impact Analyses of Pneumococcal Vaccination in Indonesia
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8096558/#B32
[13] 北京大学中国卫生发展研究中心《卫生发展瞭望》：全球肺炎链球菌结合疫苗应用进展和对我国的启示 https://www.cchds.pku.edu.cn/docs/2022-12/20221222111605636476.pdf
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