【赠书】肿瘤是如何进化的？

菠萝说

大家对“癌症是什么”有着各种各样不同的视角，也是一个永远讨论不完的话题。最近收到出版社送的《癌症密码》一书，看完后觉得蛮有意思，分享一下这段从进化论视角对癌症的阐述，希望能给大家带来一些思考。

文末有赠书福利~

肿瘤内异质性

即使在同一患者体内，同一个肿瘤在不同部位也会显示出截然不同的基因突变。例如，在 2012 年的一项研究中，研究人员对同一患者的同一肿瘤进行了活检。对 9 个原发肿瘤的切片和 3 个体内不同转移部位的样本进行了基因测序和比较。按照体细胞突变理论推测，应该是 100% 的基因相同，但事实却完全不同，只有 37% 的体细胞突变是共同的。可见，癌症不是一个单一的基因克隆，而是包含多个不同的亚克隆。

大多数癌症都有一个占优势的克隆，它占肿瘤的 50% 以上，其余的则包含多种不同基因的亚克隆群。有时单个肿瘤内的癌细胞之间存在着难以置信的基因差异。在一个研究案例中，主克隆与一个亚克隆有 15600 个基因突变的差异！

肿瘤的基因多样性不仅体现在空间上，而且也体现在时间上。新的突变不断涌现，同时其他突变却在消亡。一项研究将复发转移性乳腺癌的基因组与 9 年前的原始基因组进行了比较，在转移灶中发现了 19 个不曾出现在原发肿瘤中的新突变。

肿瘤内异质性的遗传多样性是肿瘤进化的关键促成因素，它使得自然选择通过分支进化而进行。

分支进化

肿瘤是如何进化的？体细胞突变理论认为癌症呈线性发展，癌细胞一次只增加1 个突变，直到细胞获得成为癌症所需的所有特征。这一理论预测，施以单一的干扰，如药物或基因工程抗体，就可以打破整个癌症生长链，从而治愈癌症。真是一个美妙的设想。现在我们已经知道，对大多数常见的癌症来说，这是何等的荒谬。

肿瘤内异质性允许更稳健的分支链进化过程，而不是单链进化。癌症不是沿着一条链进化的，而是沿着多条轨道进化的，就像一棵树长出多个分枝。一个分枝遇到障碍，不会阻碍树的整体生长，因为其他位置上更具优势的分枝将继续生长（见图）。

假设一棵树生长在栅栏附近。如果这棵树只有一根树枝，碰到木栅栏就会受阻停止生长。但如果这棵树有多个分枝，它可以几乎不受阻碍地寻找和利用栅栏上的开口而生长。大多数物种都以相似的方式进化。例如，达尔文研究的雀类有各种各样的喙，在某些条件下，长喙更具优势；而在其他情况下，短喙更占便宜。

癌症也是沿着分支进化的。图说明了肿瘤内异质性和分支进化如何使癌症生生不息。当癌症遇到阻碍时，例如，化学疗法的实施杀死了 99% 的癌细胞，只需一个癌细胞亚克隆存活，就能使肿瘤重新繁殖，并使进化过程继续下去。就像一棵有多个分枝的树，只需要一个空隙就可以穿过篱笆生长。

最新的研究已经能够跟踪患者体内的癌症发展变化。图说明了如何绘制单个肿瘤的基因突变图及其随着时间的演变过程。癌症突变的发展就如同树枝的生长，指明这一点比了解具体的某个突变更为重要。

从正常组织开始，所有的癌细胞都是以常见的单一突变开始的。体细胞突变理论认为这种单一的突变就是癌症偏离正常组织的全部程度，但这只是癌变的开始，而不是结束。新的突变从主干分支而来，随着时间的推移，越来越多的新分支生长出来。

当肿瘤遇到阻碍其生长的问题时，它的许多不同的亚克隆中的一种可能会提供解决办法。这种亚克隆可能继续增殖成为主导基因，整个肿瘤继续生长。因此，障碍物起到了选择压力的作用。

治疗意义

癌症是通过分支进化而在时间和空间上不断演变的，相比前几十年在癌症研究领域的正统观念，这是一个重大突破。它对癌症治疗产生了两个主要的影响，并在很大程度上解释了肿瘤学毫无进展的原因：

1. 单一靶向治疗不太可能成功；

2. 癌症可能进化出耐药性。

首先，大多数癌症在其整个基因组中只有少数的基因突变是共享的。因此，针对单一突变的单一药物，不太可能成功治疗整个肿瘤。采用靶向个性化的药物来阻止 1 个或 2 个基因突变的梦想，现在已经基本破灭了。

当然，也有例外。靶向药物在慢性粒细胞白血病和 HER2阳性乳腺癌中表现出色。但是，由于大多数癌症含有数百种突变，这种策略就显得无能为力了。因为这需要几十种不同的药物来对付每个不同基因的癌症位点，包括已转移的部位。

抗癌就如同砍树。你可以对准树干猛挥一斧，但很难把它砍断。砍掉了分枝，却不能阻止树的整体生长，因为你只是在修剪树，而不是砍倒它。树干通常难以砍断，而针对数百个小的分枝下手则效率低下。

采用精准靶向药来对付多个基因突变是令人气馁的。一次肿瘤活检会遗漏大多数基因突变的异常情况。即使你知道所有存在的突变，也需要将数十种或数百种药物配合使用，才能影响到所有分支。“精准”化疗的方法来自基线性进化的错误假设。异质性是动态的，是随着时间和空间的变化而变化的，而我们的治疗方法却是静态的。

在这场长达 50 年的抗癌战争中，通过研究数百万种基因突变的可能方式，我们曾误以为这些信息能引导我们找到有效的治疗方法。遗憾的是，我们并没有接近这一目标。当癌症有成百上千个突变时，仅仅设单个突变为靶子，并不是一个明智的策略。

人类癌症中最常见的突变基因叫作 p53，其中大约 50% 是有缺陷的。它在 1979 年被发现。因为它在维持基因组稳定性方面很重要，有时被称为“基因组守护者”。任何由毒素、病毒或辐射等引起的 DNA 损伤，都会激活 p53 基因。如果损伤很小，p53会修复受损的 DNA。但是，如果损伤太严重，p53 就会打开生杀开关并激活凋亡程序，从而保护基因组免受缺陷细胞的侵害。

自从 p53 被发现以来，仅仅关于这个基因就已经发表了65000 余篇科学论文。保守地以每篇论文 10 万美元的成本来估算，在这一专题上的研究花费已达 65 亿美元。自 1979 年以来，估计有 7500 万人患上了与 p53 相关的癌症。以如此巨大的代价，无论金钱还是患者的痛苦，我们换来了什么？2019 年，美国食品药品监督管理局批准的针对 p53 有关的治疗方案总数为0。

没错，是0！为什么找到有效的治疗方法如此之难？一个原因是，到目前为止，已经鉴定出 18000 个不同的 p53 基因的突变。

此外，分支进化使癌症产生耐药性，这是细菌感染中常见的现象。基因多样化的细菌群通过产生耐药性来适应抗生素。第一次使用抗生素时，大多数细菌都会被杀死。最终，某种罕见的突变使某种细菌得以存活。它可以茁壮成长，因为其他细菌已经死亡，没有了竞争。当下一次感染发生时，细菌对抗生素产生了耐药性。癌症的行为就像一种侵袭性的原生动物，通常会对化疗、放疗、激素甚至是更新的基因疗法产生耐药性。

肿瘤内异质性和分支进化，是地球上几乎所有生命体都具备的强有力的生存机制。这两个生存机制的共同作用，使生命体适应新的环境。这解释了药物研发中的失败率为什么极高；癌症治疗药物的失败率几乎是治疗其他疾病的药物失败率的 3 倍 9。

分支进化为癌症治疗提供了一个概念框架。要想成功，你必须做大，或者放弃。做大就是攻击“主干”突变，这可能有效，但很困难。在极少数情况下，我们能够找到一种可以切断主干的治疗方法，如伊马替尼或曲妥珠单抗。在这里，使疾病发生逆转所需要的全部，就是剪断链上的一个环。

另一个成功的策略是结合多种不同的治疗方法来对抗癌症。这涉及同时使用多种化疗药物，以及手术和放疗等。有时这种治疗效果很好。许多白血病和其他儿童癌症是通过联合化疗治愈的。化疗最早的突破之一，是将多种药物组合为一体的方案。今天，在化疗时，很少只使用单一药物，取而代之的是三四种药物，以恰当的配比联合使用。

这和治疗某些感染的策略是一样的。感染和癌症的机制都很像单细胞有机体，它们的相似并非巧合。结核病是由一种生长缓慢的细菌引起的，需要同时使用几种抗生素来治疗。如果能把百分之百的微生物杀死，那么它就没有产生耐药性的机会了。

在基因上灵活多变的癌症一直在持续演变。静态的基因靶向治疗很容易被击败。癌症在博弈，它仿佛是一种永远变化、不断发展的战略游戏。而使用单一的靶向基因治疗，就像在一个一成不变的时间段里 , 依赖一个一成不变的套路，结果几乎总是失败。

几十年来，我们第一次对癌症的发展有了新的认识。整个被称为进化生物学的学科，现在可以用来认识和解释癌症的起源、发展和基因突变。

癌症是移动的，而不是静止的目标。要击中一个移动目标的关键是知道它背后的驱动力。那么问题来了，癌症突变和进化背后的驱动力是什么呢？

本文摘编自《癌症密码》。

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提问：你相信肿瘤会进化吗？为什么？

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