波澜壮阔的疫苗研发史
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18世纪初：疫苗的起源 [1]
在欧洲首次报道天花疫苗接种之前，人们就已经开始实践，从天花水泡中取出脓液，将其涂抹到未感染者的皮肤划痕中，从而为人们赋予保护作用。
[1] The origins of vaccination （https://www.nature.com/articles/d42859-020-00006-7）
1798年：挤奶女工为何不得天花？ [2]
1978年，爱德华·詹纳（Edward Jenner）正式通过实验，验证了如下的假设：预先接种牛痘可以帮助人类抵抗天花，从而开启了现代疫苗接种，并最终帮助人类在1980年根除了天花。
[2] Putting smallpox out to pasture（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00007-6）
动画：疫苗的工作原理 [3]
疫苗可以安全地触发机体对病毒或细菌等感染性病原体产生免疫反应，从而发挥预防性的保护作用。
下面的动画将带领我们了解从疫苗注射到免疫记忆的形成，以及疫苗可以通过群体免疫为更广泛人群提供保护的原理。
[3] Video: Vaccines 101: How vaccines work
1881年：第一个减毒活疫苗 [4]
路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）发现Pasteurella multocida的培养物随着时间的推移而逐渐失去毒力，他将这一过程命名为“减毒（attenuation）”。
基于此，他开创性地使用减毒炭疽杆菌进行免疫预防实验。
[4] The first live attenuated vaccines（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00008-5）
1890年：血清的魔力 [5]
人们首次描述了，从已康复个体提取的血清可以帮助正遭受白喉或破伤风感染的个体抵御疾病。
这种方法至今仍被广泛用，特别是针对新出现的、缺乏有效治疗方法的病毒感染。
[5] Serum power（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00009-4）
1897年：白喉抗毒素单位标准化 [6]
不同个体血清中的抗毒素含量差异很大，因此不同个体来源血清的效力也各不相同。
Paul Ehrlich在柏林传染病研究所工作时，开发了一种标准化白喉抗毒素单位的方法，可以让医生开展一致性更好的临床治疗。
[6] Standardized unit for diphtheria antitoxin（https://www.sciencehistory.org/historical-profile/paul-ehrlich）
1901年：血清疗法获得诺贝尔奖 [7]
Emil Adolf von Behring“因发展血清疗法”而获得诺贝尔生理学或医学奖。
[7] Nobel Prize （https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1901/behring/facts/）
1921年：BCG，第一种结核病疫苗 [8]
结核病对人类的巨大危害贯穿了整个人类历史。
1921年，在法国工作的Albert Calmette和Camille Guérin开发了以他们名字命名的肺结核减毒活疫苗 （BCG），并首次将其用于保护高危婴儿。
[8] BCG: the first vaccine for tuberculosis （https://www.nature.com/articles/d42859-020-00071-y）
1926年：明矾佐剂的发现 [9]
英国免疫学家Alexander Thomas Glenny认识到铝盐的免疫刺激特性，并成功使用明矾提高了白喉类毒素疫苗的有效性。
[9] Alum adjuvant discovery and potency （https://www.nature.com/articles/d42859-020-00011-w）
1937年：开发17D黄热病疫苗 [10]
黄热病随着奴隶贸易蔓延到世界各地。
得益于诺贝尔奖获得者Max Theiler在17D疫苗方面的伟大工作，黄热病已经被有效防控了80多年。
这也是首个以及唯一一个凭借疫苗工作而获奖的科学家。
[10] Developing the 17D yellow fever vaccine （https://www.nature.com/articles/d42859-020-00012-9）
1938年：破伤风疫苗 [11]
1924年，一种甲醛灭活的破伤风梭菌毒素被生产出来。
1938年，破伤风类毒素被吸附到铝佐剂上制成了一种有效的疫苗，并在二战期间被广泛使用。
[11] Tetanus vaccine（https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/tetanus.pdf）
1939年：第一种有效的百日咳疫苗 [12]
人类开发了两种百日咳疫苗，一种开发于1939年，另一种于1974年。不过，两种疫苗都不完美。
虽然总体而言百日咳尚处于控制之中，但这一传染病正有卷土重来之势。
[12] First effective vaccine for whooping cough（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00013-8）
1945年：第一种流感疫苗 [13]
二价（甲型流感和乙型流感）全灭活疫苗于1945年首次获准用于军队，并在1946年用于普通人群。
[13] First influenza vaccine：History and evolution of influenza control through vaccination: from the first monovalent vaccine to universal vaccines
1949年：首款组合疫苗 [14]
第一款由白喉疫苗和破伤风类毒素组成的组合疫苗于1947年获准用于儿科。
1949年，百日咳疫苗被添加到该组合中，并一直沿用至今。
[14] First combination vaccine：Skibinski, D. A. G. et al. J. Glob. Infect Dis. 3, 63–72 （2011）
1949年：用细胞培养脊灰疫苗 [15]
在实验室中使用人细胞系培养脊髓灰质炎病毒的技术，使开发脊髓灰质炎病毒的减毒毒株成为可能，并为第一个成功的脊髓灰质炎疫苗铺平了道路。
[15] Culturing poliovirus in cells（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00014-7）
科普动画：新疫苗是怎么研发的？ [16]
疫苗可能是历史上最成功的生物医学干预措施，但为什么它们能如此有效呢？从目标抗原的初始选择，一直到其递送方式，都会影响疫苗的效果。
疫苗中包含什么？我们如何测试它是否正常工作？这部动画回答了相关问题。
[16] Video: How new vaccines are developed?
1951年：黄热病研究获得诺贝尔奖 [17]
Max Theiler因“关于黄热病以及如何对抗它的发现”而获得诺贝尔奖。
黄热病在过去是一种相当普遍的传染病，在热带地区夺走了许多人的生命。它是由病毒引起的，既可以通过昆虫传播给人，也可以在人群中传播。
Theiler成功将病毒感染给小鼠，为更深入的研究铺平了道路。当病毒在小鼠之间传播时，他成功获得了一种毒性减弱的毒株，并可以使猿类对黄热病毒产生免疫力。1937年，Theiler成功地获得了一种毒性更弱的病毒变种17D，并被用作人类疫苗的原材料。
[17] https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1951/theiler/biographical/
1954年：脊灰疫苗获诺奖 [18]
John Franklin Enders、Thomas Huckle Weller和 Frederick Chapman Robbins因“发现脊髓灰质炎病毒能够在多种组织培养物中生长”而获得诺贝尔奖。
[18] https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/enders-robbins-weller-lecture.pdf
1955年：两种脊灰疫苗居功至伟 [19]
脊髓灰质炎已经从几乎所有国家中根除（除少数几个国家之外）！
这一切都要归功于1950年代开发的两种疫苗：一种是含有灭活病毒的注射制剂，另一种是含有减毒活病毒的口服疫苗。
[19] Two polio vaccines for defeating a paralysing scourge（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00015-6）
1963年：麻疹疫苗获批 [20]
第一批麻疹疫苗在美国获得许可：分别是基于灭活病毒的辉瑞疫苗和基于减毒活病毒默克疫苗。
[20] Hendriks, J. & Blume, S. Am. J. Public Health 103, 1393–1401 （2013）
1966年：WHO的全球消灭天花计划 [21]
在经历了一系列挫折之后，WHO加强了在世界范围内消灭天花的努力，具体则是大规模的疫苗接种。
[21] The Global Smallpox Eradication Programme launched by the WHO（https://www.who.int/mediacentre/multimedia/podcasts/2010/smallpox_20100618/en/）
1967年：腮腺炎疫苗获批 [22]
第一个获得许可的腮腺炎疫苗，由默克公司的Maurice Hilleman开发成功，所用病毒毒株则是从他女儿身上分离得到的。
[22] Mumps vaccine licensed（https://www.nature.com/articles/4341083a；https://www.cdc.gov/mumps/）
1969年：风疹疫苗获批 [23]
第一款风疹减毒活疫苗获得许可。
风疹是一种由病毒引起的传染病，它也被称为“德国麻疹”，但它并不是由麻疹病毒引起的。
对于孕妇及其未出生的婴儿而言，风疹的潜在危害尤其严重。请按时接种风疹疫苗，确保您和您的孩子免受风疹的侵害。
[23] Rubella vaccine licensed（https://www.cdc.gov/rubella/vaccination.html）
1971年：麻腮风组合疫苗获批 [24]
默克公司的Maurice Hilleman将麻疹、腮腺炎和风疹减毒活疫苗组合成一针，既没有降低效力，也不增加其副作用。
组合疫苗的迅速传播和广泛使用，让这些疾病在美国急剧下降、乃至近乎消除。
[24] MMR licensed（https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/mmr/public/index.html）
1974年：扩大免疫接种计划启动 [25]
世卫组织启动了扩大免疫规划（EPI），以增加全球儿童接种疫苗的接种率。
EPI最初针对的六种疾病是白喉、百日咳、破伤风、麻疹、脊髓灰质炎和肺结核，随后扩大到包括乙型肝炎和风疹的其他疾病。
EPI的实施大大提高了发展中国家的疫苗覆盖率。
[25] Expanded Programme on Immunization founded
（https://www.who.int/immunization/programmes_systems/en/）
1979年：首个针对HBV的重组DNA疫苗 [26]
1976年获批的HBV疫苗，既是第一种针对乙型肝炎病毒 （HBV）的疫苗，也是使用重组DNA技术的第一种疫苗。
重组DNA技术的使用，让该疫苗可以引发与致病病原体类似的免疫反应。
[26] First recombinant DNA vaccine for HBV（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00016-5）
1980年：人类宣布根除天花 [27]
1977年，最后一例通过自然途径感染的天花病例出现在索马里。
经过10年的疫苗接种和遏制计划，1980年世界卫生大会宣布全球已经没有自然传播的天花。
[27] Fenner, F. et al. Smallpox and its eradication. World Health Organization （1988） ISBN 9241561106
1980年：结合型疫苗取得成功 [28]
B型流感嗜血杆菌（Hib）是儿童细菌性脑膜炎和肺炎的主要原因，针对该病原体的疫苗则是首个蛋白质多糖疫苗，该疫苗通过与蛋白质载体结合来增加细菌多糖的免疫原性。
[28] The sweet success of conjugate vaccines（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00017-4）
1984年：疫苗保护的新层次 [29]
Peter Aaby及其同事在1980年代的研究支持了疫苗非特异性作用的观点，即一些活疫苗可以防止不是由目标病原体引起的感染。
[29] Another layer of protection（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00018-3）
1990年：保护性HIV疫苗初现曙光 [30]
使用基于HIV-1 gp120抗原和明矾佐剂的重组疫苗，可以保护黑猩猩免受HIV-1感染。
虽然这一研究没有直接导致人类疫苗的出现，但为人类通过疫苗接种预防HIV感染提供了希望。
[30] Berman, P. W. et al. Nature 345, 622–625 （1990）
1991年：HPV疫苗预防癌症 [31]
一项重要的技术进步让研究者在实验室中产生了人乳头瘤病毒（HPV）的病毒样颗粒，这些颗粒最终被用于生产预防HPV相关癌症的疫苗。
[31] A vaccine to prevent HPV-related cancers（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00019-2）
1996年：儿童脑膜炎疫苗获拉斯科奖 [32]
Porter Warren Anderson Jr、David H. Smith、John B. Robbins和Rachel Scheerson因为开发的“预防儿童脑膜炎的疫苗”而获得拉斯克奖。
[32] http://www.laskerfoundation.org/awards/show/vaccine-for-preventing-meningitis-in-children/
2000年：全球疫苗和免疫联盟成立 [33]
全球疫苗和免疫联盟（Gavi）是一个全球卫生合作计划，旨在增加低收入国家常规免疫接种的可及性。
[33] Global Alliance for Vaccines and Immunization launched（https://www.gavi.org）
2000年：反向疫苗学 [34]
两篇具有里程碑意义的论文共同注释了脑膜炎奈瑟菌菌株的基因组，并使用生物信息学和生化工具鉴定了许多新抗原——这是“反向疫苗学”的第一个案例。
[34] Vaccinology in reverse（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00020-9）
2004年：寻找抗疟疾疫苗 [35]
2004年开发的针对恶性疟原虫环子孢子蛋白的RTS,S疫苗，为实现安全有效的疟疾疫苗的长期目标，提供了迄今为止最富希望的进展。
[35] The quest for a vaccine against malaria（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00021-8）
2006年：DC抗癌疫苗 [36]
一项研究用sipuleucel-T对前列腺癌患者进行抗癌疫苗接种的临床试验（一种针对每位患者个性化定制的基于DC细胞的癌症疫苗），是首次获批的基于DC细胞的癌症疫苗。然而这种疫苗的性能还有待改进，因此其市场反应十分有限。
[36] A dendritic cell cancer vaccine（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00022-7）
2008年：疫苗反应评估系统 [37]
系统生物学方法使研究人员能够使用大型数据集和数学模型，详细检查疫苗反应，并揭示免疫系统如何对疫苗接种作出反应，进而提供模型来预测疫苗接种反应。
[37] Assessing vaccine responses: you've got to have a system（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00023-6）
2009年：HIV疫苗可降低感染风险 [38]
RV144是HIV-1疫苗的第一个上III期临床试验的疫苗，但只展示出聊胜于无的保护功效。尽管结果不佳，但在经历了一系列令人失望的挫折后，研究者仍未放弃开发 HIV-1疫苗的努力。
[38] Rerks-Ngarm, S. et al. N. Engl. J. Med. 361, 2209–2220 （2009）
2010年：流感疫苗与嗜睡症 [39]
瑞典和芬兰报告了接种2009年大流行性流感疫苗（甲型流感（H1N1）pdm09）导致儿童和青少年（5-19 岁）睡眠障碍发作性睡病的发病率增加。
虽然发病率增加，但发作性睡病的频率仍然很低（~3/100,000），并且在成人或其他地区未见，这表明可能与其他未知环境因素存在遗传相互作用。
[39] https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/narcolepsy-association-pandemic-influenza-vaccination-multi-country-european
2010年：疫苗面临公共信任危机 [40]
公众对疫苗的信心问题是对公共卫生的重大威胁，媒体对Andrew Wakefield及其同事的一篇已撤回论文的报道就是例证。
在全球性传染病大流行中，解决这些问题比任何时候都更加紧迫。
[40] Public trust in vaccines（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00024-5）
2011年：人类宣布根除牛瘟病 [41]
牛瘟是一种严重影响牛群健康的病毒性疾病。全球协同努力导致该病毒得到控制并最终在野外根除，使其成为第二个主要通过疫苗接种根除的疾病。
[41] Rinderpest declared eradicated（Roeder, P. et al. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 368, 20120139 （2013））
2013年：合成生物学加速疫苗开发 [42]
科学家们从互联网上下载了大流行性流感病毒的序列，并在创纪录的时间内化学合成了一种疫苗。
[42] Synthetic biology speeds vaccine development（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00025-4）
2017年：流行病防范创新联盟成立 [43]
流行病防范创新联盟（CEPI）是一个全球健康合作计划，旨在加速疫苗的开发和疫苗计划的实施。
[43] Coalition for Epidemic Preparedness Innovations launched （https://cepi.net/）
2017年：登革热疫苗的争议 [44]
Dengvaxia® 是第一个获得许可并可提供良好保护的登革热病毒疫苗。
然而，菲律宾的一项大型疫苗接种计划发现，以前未感染过天然登革热病毒的儿童在接种疫苗后可能会出现并发症。
这似乎与抗体依赖性增强现象（Antibody-Dependent Enhancement, ADE）有关。
因此，公共卫生专家建议预先筛查登革热感染情况，以避免出现疫苗接种并发症。
[44] Wilder-Smith, A. et al. Lancet 394, 2151–2152 （2019）; Rothman, A. L. Nat. Rev. Immunol. 11, 532–543 （2011）
2017年：个体化新抗原疫苗 [45]
通过复杂的高科技过程制造的、针对每位肿瘤患者的突变蛋白质的癌症疫苗，已被证明可以在黑色素瘤患者中引发高度特异性的抗肿瘤免疫反应。
[45] Individualized neoantigen vaccines（https://www.nature.com/articles/d42859-020-00026-3）
2019年：埃博拉疫苗获批 [46]
FDA批准了重组埃博拉疫苗rVSV-ZEBOV。
在刚果民主共和国的一项广泛的环状疫苗接种计划中，该疫苗被证明可以提供高水平的保护。
[46] https://www.cdc.gov/vhf/ebola/index.html
2021年：新冠mRNA疫苗获批 [47]
FDA 批准了史上第一个mRNA疫苗： 即辉瑞-BioNTech COVID-19疫苗，用于预防 16 岁及以上人群的 COVID-19 疾病。
mRNA疫苗毫无疑问是一个伟大的技术创新，为人类跟踪快速突变的病毒、实现快速的疫苗迭代提供了基础。
[47] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-covid-19-vaccine
参考资料：
[1] https://www.nobelprize.org/prizes/lists/all-nobel-prizes/
[2] https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00005-8/index.htmlhttps://www.fda.gov/news-events/
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