首款PD-1上市被拒，国家药监局在释放怎样的信号？

2023-06-16 10:06

“大家都知道，国家对于药物同质化的重复研发，特别以PD-1类药物为代表的‘内卷，药监局是要逐步提高它的审评标准的。”

撰文 | 宋安娜

6月12日，港股创新药企嘉和生物发布公告，其公司的PD-1药物杰诺单抗（GB226）的新药上市申请未获国家药监局批准，该药物用于治疗复发、难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。这是第一款被国家药监局拒绝批准上市的PD-1产品，因而在圈内备受关注。

早几天前，6月9日，国家药监局政务服务门户网站显示，受理号为“CXSS2000042国”的嘉和生物相关项目办理状态为“制证完毕-待发批件”，但该项目并未获得药品批准文号；同天，杰诺单抗出现在国家药监局公布的最新一批药品通知件待领取信息列表中。这意味着，如果不是嘉和生物主动撤回杰诺单抗上市申请，那就意味着该药上市最终被否。

曾经风光无两的抗癌明星药物PD-1，如今遭遇上市折戟，对此，多位受访的业内人士却表示，“稍有意外，但也在意料之内。”

近些年，以PD-1为代表的抗肿瘤药物成为非常拥挤的赛道，其靶点的缺乏创新、对临床研究资源的占用等问题不断招致批评。曾担任FDA临床药理学资深审评员的魏晓雄曾谈到，国产PD-1可以看作一种“me-too”类药物。在中国，随着近年来资本疯狂涌入生物医药行业，催生了一批重复性研究项目，PD-1是其中最为典型的代表。

一位受访者说，杰诺单抗被“挤”出局，说明国家药监部门对这类药物的评审越来越严谨，如果没有带来很高的健康获益，即便是PD-1这样的热门创新药，也不会“放行”。

临床试验数据或未被认可

利用人体免疫系统对抗癌症，是过去十年中医学领域最令人瞩目的成就之一。PD-1（程序性死亡受体-1）是免疫T细胞上的一种蛋白，癌细胞通过生成PD-L1这种特殊的蛋白质与PD-1结合，向T细胞释放错误信号，让免疫系统错将癌细胞当作正常组织。抗PD疗法（抗PD-1和PD-L1抗体治疗的简称），则旨在阻断这种信号，使T细胞不会被误导，免疫系统继而能够重新警惕并攻击肿瘤。PD-1抑制剂也因此被称为广谱抗癌药。

杰诺单抗曾是嘉和生物上市前重点引进的管线，被列为核心产品。杰诺单抗由嘉和生物在2015年自冠科生物协议引进，嘉和全权负责该药物在中国的开发及商业化。这笔交易的首付款为400万元，后续里程碑付款为4300万元。鉴于当时PD-1在研项目已经有很多，嘉和生物选择差异化策略，先瞄准小适应症以寻求上市。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种罕见而恶性的非霍奇淋巴瘤亚型，在中国约有3万例患者，至今尚无标准治疗方法。新发病例数量较少，使得针对该疾病的大型临床试验难以展开，新药研究进展缓慢。

2020年9月，嘉和生物在其招股书中写道，杰诺单抗有望成为中国首款用于治疗PTCL适应症的PD-1单抗，计划获批后于2021年下半年推出。

2021年1月，一项注册临床试验结果发表在学术期刊《Journal of Hematology & Oncology》，旨在评估杰诺单抗在PTCL适应证上的安全性及疗效。这是一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验，名为“Gxplore-002”，从中国41个研究中心招募了102位患者。结果显示，经中心病理确认的89例受试者客观缓解率（ORR）为40.4%，中位缓解持续时间（DOR）为11.4个月；PTCL常见病理亚型均可获益。

对于杰诺单抗被拒，嘉和生物在回应媒体时的说法非常委婉，该公司表示，杰诺单抗是全球范围内第一个以复发/转移外周T细胞淋巴瘤为适应症申请的PD-1产品。PTCL包括超过20种亚型，各亚型发病机制非常复杂，部分亚型发病机制尚不明确。目前全球没有PD-1产品被批准用于PTCL的治疗，所以国家药审中心对于相关适应症产品的审评更为谨慎。

一位熟悉杰诺单抗临床试验开展的淋巴瘤专家在接受“医学界”采访时透露，其实，国内很多公司开发治疗PTCL的抗PD疗法时，都参考了嘉和生物的临床试验。不过，他也指出，“Gxplore-002”这项临床研究的设计是有瑕疵的。

他进一步解释，外周T细胞淋巴瘤的各种亚型异质性很强，它其实更准确地说是“一类疾病”。比如大家都知道，PD-（L）1检查点抑制剂药物在“ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤”这种亚型中响应比较好，在杰诺单抗的临床研究中也看到了超过50%的客观缓解率；但是，“Gxplore-002”剔除了一些亚型，比如血管免疫母细胞瘤，使得其可信度受到质疑。

在他看来，如果这项研究要想获得批准，应该把研究开展得更细致一些，纳入更大样本、亚型更全面的受试者，或者是专门针对特定的亚型治疗。但是，鉴于PTCL本身的发病率就不高，更何况还要具体到特定的亚型，因此，开展临床研究的难度和上市后的市场前景，都会让申报的药企有所顾虑。

北京大学肿瘤医院大内科主任、淋巴瘤科主任朱军在接受媒体采访时也谈到，杰诺单抗上述适应症未获国家药监局批准，可能是因为相关临床试验数据没有得到国家药监局的认可。仅凭这一次未获批准，不代表PD-1在治疗T细胞淋巴瘤的适应症上没有前景，还需要做更多更细致的临床试验。

嘉和生物表示，后续会把PD-1药物的研发重点放在联合用药上，对于PTCL适应症没有进一步开发计划。该公司还强调，这款PD-1早已经不是嘉和的核心产品，从2022年开始，嘉和的核心产品就转变为GB491和GB261、GB263T。

低水平重复和靶点扎堆困扰药监部门

2018年，几款国产PD-1单抗的陆续获批，成为本土创新药行业的高光时刻。

这一年，诺贝尔奖委员会将生理学或医学奖授予了CTLA-4和PD-1的发现者。也是在这一年，君实的特瑞普利单抗成为第一款上市的国产PD-1药物，一周以后，信达的PD-1也并驾齐驱获批上市。两款全球明星药物“O药”与“K药”也先后于同年6、7月分别引进国内。因此，2018年也被称为中国肿瘤免疫治疗的元年。

2020年，荣昌生物首席医学官何如意在一场论坛上指出，自2015年中国药审改革以来，以PD-1为代表的快速跟随（fast follow）战略缩短了中国创新药企创新药研发周期，也使中国患者能在更短时间内用上全球创新药物。

然而，时过境迁，如今，PD-1已经成为本土创新药行业里“内卷”的头号代表。2022年，医疗行业的咨询服务公司艾昆纬（IQVIA）公司在其报告《风暴中心：全球PD-1/PD-L1抑制剂领域的风起云涌》中写道，目前，全球研究PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验已突破5600项，免疫疗法的前景错综复杂，这让监管机构和支付方都感到担忧。

头豹研究院今年2月份发布的报告《2022年中国PD-（L）1抑制剂赛道概览》指出，从2018年至今，中国市场已经有9款PD-1，4款PD-L1以及1款国产PD-1双抗获批上市，目前仍有2000多项临床试验进行中。

以抗肿瘤药物为代表的重复申请和靶点扎堆，已经引起了国家药监部门的注意。“经过六年的药品审评审批改革，到现在为止，我们依然没有摆脱重复申请带给我们的各种困扰。”在2021年举办的中国医药创新与投资大会上，国家药监局药审中心副主任周思源表示。

周思源坦言，目前中国的药物创新研发基础相对薄弱，产品同质化问题较为突出。具体可以概括为三大特点——跟、买、改。所谓“跟”，一个最典型的例子就是“肿瘤神药”PD-1/PD-L1。当时，他指出，据药审中心数据，目前已受理276件PD-1的注册申请，共有42个申报企业；已受理148件PD-L1的注册申请，共有29个申报企业。其中最多一家企业有61个PD-L1的注册申请，覆盖54个适应症。

“可以想见大量的临床资源都集中在PD-1和PD-L1。每一个瘤种都有大量的企业参与，大量的临床研究在开展，这些都给我们审评资源、临床研究资源和方方面面的资源带来了困扰。”周思源说。对药企来说，这样做虽然成功率高，但也容易内卷，差异化竞争动力不足。

他还指出，创新药企设计临床研究的标准偏低，特别是在对照组的选择上，以及疗效缺乏依据，样本量远远不足。“我经常问我们的统计部门，为什么FDA的样本量估计都是几千例，而到国内都是几百例。”

美国FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur于2021年12月在《新英格兰医学》杂志上发表文章对这类药物的扎堆现象进行了批评。虽然FDA已经批准了7款针对PD-1/PD-L1通路的抗体，涵盖了超过85个适应症，但目前仍有2000多项临床试验进行中，这种“无节制的快速增长” 导致了这类药物开发的冗余。

鉴于中国在药物创新过程中暴露的问题，2021年7月，国家药监局药品审评中心公布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（简称《指导原则》），强调以临床价值为导向做新药研发，反对低水平重复性开发，成为业内重要信号。

“其实自《指导原则》发布以来，大家都知道，国家对于同质化的重复，特别以PD-1类药物为代表的‘内卷’，药监局是要逐步提高它的审评标准的。”全球临床CRO昆翎公司联合创始人张丹告诉“医学界”，总的形势来说，相比国内最早上市的几款PD-1类药物，后来者的批准门槛会越来越高，因为其临床有效性参考的标准已经不再是化药，而是同类PD-1药物了。

前述淋巴瘤领域的专家也在接受“医学界”访谈时直言，“直接一点来说，如果嘉和生物的PD-1临床研究放在几年以前，在没有那么多PD-1/PD-L1单抗产品的背景下，我估计国家药监局药品评审中心（CDE）可能也就批了，但是现在要求越来越高了。”

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科一位医生在接受媒体采访时也表示，当市场上有四款以上的PD-1（L1）时，泡沫就已经出现了，只是泡沫有多大、多久破裂的问题。对于后来者，它的壁垒会越来越高，包括技术、产能、市场渠道等方面的壁垒。但他对此并不悲观，因为只有充分竞争，才会带来质量更优、价格更低的药物。

来源：医学界

责编：钱炜

编辑：赵静

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