不同降压药物疗效存在巨大的个体差异，个性化降压方案或可能实现

原发性高血压是一个复杂的多因素疾病过程，在遗传和环境因素的影响下，涉及中枢神经系统、心脏、血管、肾脏和内分泌等。单核苷酸变异与血压表型的遗传相关，目前估计血压遗传度为30%-50%，单核苷酸变异仅能解释约27%，且每个单核苷酸变异对血压表型的影响很小，占收缩压表型变异的5.7%。

其余影响血压的因素包括环境诱导和健康的社会决定因素，在高血压的产生过程中各因素相互作用，并与个体的遗传背景相互影响。其中，环境诱导因素包括体重、心脏健康饮食质量、钠和钾摄入量、运动和饮酒。健康的社会决定因素包括财富和收入、教育、职业和就业以及获得保健服务等。

鉴于原发性高血压病理生理的复杂性以及降压治疗的既定益处，在缺乏适应证的情况下，高血压的初始治疗位经验性治疗，根据血压水平，使用1或2种不同药理学类别的一线药物，如果血压不受控制，则添加第2（或第3）种药物。如果使用3种不同类别的降压药控制血压，且均以最佳剂量和给药间隔服用后，血压仍未得到有效控制，则患者符合难治性高血压标准，并伴有较差的心血管和肾脏预后，因此需要特殊的评估和管理。

因此有学者认为可以采取个性化降压方法，为每个患者选择特定的降压药物类别，而非根据目前建议从临床试验中已证明安全有效的降压药物中随机选择降压药物。然而，要采取个性化方法，缺少两个关键信息：①降压药物的最佳选择是否因个体而异；②个体靶向降压干预是否能最大限度地降低血压，从而保护心血管和肾脏。根据这些假设，发表在JAMA的一篇一项随机、双盲、重复交叉试验PHYSIC试验的结果显示，不同降压药物的疗效在不同患者中存在巨大差异，个性化的降压方案或有可能实现。该研究解决了第一个问题。

该试验在270名低心血管事件风险的高血压患者中比较了成人高血压患者单药降压治疗的降压效果，并使用金标准方法评估复杂疾病个体化治疗的潜力。因此，该试验能够评估参与者自身和其他参与者之间血压变异性的差异，并区分血压对2种不同药理学类别替代药物反应的显著差异。结果显示，在美国和欧洲高血压指南推荐的初始治疗中，使用4类药物（血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]、血管紧张素受体阻滞剂[ARB]、二氢吡啶类钙通道阻滞剂[CCB]和利尿剂）的标准一线药物进行单药治疗时，血压反应存在很大的异质性。该试验中，个性化方法平均降低额外净收缩压约为4.4mmHg。

在此阶段，研究结果更多的是理论性的，而非立即实施个性化降压药物治疗，但该研究提供了原理证明，并且研究者提出了个性化方法在未来可以使用的几种情况。

除了随机、双盲、重复交叉设计外，PHYSIC试验的优势还包括2周安慰剂降压药洗脱期、2周单药剂量滴定期、目标剂量4周或更长时间、治疗期之间1周洗脱期，以及使用混合效应模型进行稳健的统计分析，以确定参与者对一种药物的反应是否优于另一种药物。

另外，在分析该研究结果临床意义时也应该考虑到一些问题。参与者的基线收缩压水平为140-159mmHg。根据2017年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）临床实践指南血压分类，为2期高血压（收缩压/舒张压≥140/90mmHg），较1期高血压（收缩压130-139mmHg或舒张压80-89mmHg）的心血管疾病（CVD）风险高得多。而根据欧洲指南，1级高血压则被定义为收缩压140-159mmHg和/或舒张压90-99mmHg。

虽然参与者的特点是心血管事件风险低（无CVD、糖尿病或慢性肾脏疾病），但未进行正式的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险评估。

PHYSIC试验测量了一种替代指标——血压降低用于临床重要结果，如CVD（缺血性心脏病、心肌梗死和心力衰竭）、卒中和肾脏疾病。毫无疑问，高血压与CVD风险增加有关，控制血压可以明确降低风险，但需要更大规模的随机试验来确定使用个性化的高血压治疗方法的临床结果。

个体定向治疗的实际结果尚不清楚。根据该研究结果，在选择进行长期单一或联合治疗前，直接测定个体对短期试验疗法的反应是有效的。确定能够预测单一或特定联合治疗反应的表型特征，可能是一种更可行的选择。需要注意的是，目前很少有表型标记物能够准确预测个体血压对单一治疗的反应。但该试验支持发现新型生物标志物以准确预测对单一降压药物的血压反应。

总而言之，PHYSIC试验通过揭示不同药理学类别的单一降压药对血压反应的异质性，证明了个性化高血压治疗方法的可行性。该试验结果鼓励进一步进行更大规模的随机试验以确定与当前策略相比，长期临床结果时是否有所改善。另外试验结果也支持高血压的个性化疗法可能补充甚至替代目前降压治疗方案。

参考文献：

Carey RM. Is Personalized Antihypertensive Drug Selection Feasible? JAMA. 2023 Apr 11;329(14):1153-1154. doi: 10.1001/jama.2023.3704. PMID: 37039804.