Nature | Y染色体的缺失或会让男性更易患癌且癌症进展更为迅速

科学家们在多种癌症类型中往往能观察到Y染色体的缺失（LOY），包括10%-40%的膀胱癌，但其背后的临床和生物学意义目前他们并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity”的研究报告中，来自西达赛奈医疗中心等机构的科学家们通过研究发现，随着男性年龄的增长，其机体一些细胞中就会失去让其雄性生物的东西，即Y染色体，而且这种损失会阻碍其抵御癌症的能力。

文章中，研究者发现，Y染色体的缺失能帮助癌细胞躲避宿主机体免疫系统的攻击，男性机体中衰老过程所产生的这种常见影响或许会导致侵袭性膀胱癌的发生，而且一种称之为免疫检查点抑制剂的标准疗法也会对这种疾病变得更加有反应性。基于这些研究结果，目前研究人员正在开发一种能检测肿瘤中Y染色体缺失的测试技术，旨在帮助临床医生为男性膀胱癌患者定制免疫检查点抑制剂疗法。

Y染色体的缺失或会让男性更易患癌且癌症进展更为迅速。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06234-x

医学博士Dan Theodorescu说道，本文研究中我们首次在Y染色体缺失和免疫系统对癌症的反应之间建立起了一种前所未有的联系，而且我们还发现，Y染色体的缺失会促使膀胱癌细胞能躲避宿主机体的免疫系统并更加侵袭性地生长。在人类机体中，每个细胞通常都会有一对性染色体，男性拥有一条X染色体和一条Y染色体，而女性则拥有两条X染色体；在男性中，Y染色体缺失会在很多类型的癌症中被观察到，而且其还与心脏病和阿尔兹海默病的发生直接相关。

随后研究人员回顾了两组男性参与者的研究数据，其中一组患有肌肉浸润性膀胱癌且膀胱已被切除，但并未接受免疫检查点抑制剂进行治疗；另外一组则参与了一项临床试验，并接受了免疫检查点抑制剂的治疗，他们发现，第一组Y染色体缺失的患者的预后普遍较差，而后者的生存率要高得多。为了确定其中的原因，随后研究人员比较了实验室小鼠机体中膀胱癌细胞的生长率；他们在一个细胞未暴露于免疫细胞的培养皿中培养癌细胞，并在缺失T细胞的小鼠机体中培养这种疾病细胞，在这两种情况下，携带或不携带Y染色体的肿瘤都会以同样的速度生长；在具有完整免疫系统的小鼠机体中，Y染色体缺失的肿瘤的生长速度要比携带完整Y染色体的肿瘤生长速度快得多。

研究者表示，事实上我们只有在免疫系统发挥作用时才能看到其生长速度的差异，而这是膀胱癌中Y染色体缺失效应的关键，这些结果意味着，但细胞失去Y染色体后，其就会发生T细胞的耗竭，而如果没有T细胞来抵御癌症的话，肿瘤就会更加侵袭性地生长。基于来自人类患者和实验室小鼠所得到的的研究结果，研究者Theodorescu及其同事总结道，缺失Y染色体的肿瘤尽管更具侵袭性，但其却对于免疫检查点抑制剂更加易感且具有反应性，这种疗法是目前患者可用的两种主要的膀胱癌疗法之一，其能逆转T细胞的耗竭并促使机体免疫系统抵御癌症。幸运的是，这种侵袭性的癌症也有其弱点，其要比携带完整Y染色体的癌症而言对免疫检查点抑制剂更加敏感。

尚未发表的研究数据表明，Y染色体的缺失会促使前列腺癌更具侵袭性；研究者推测，Y染色体的缺失或许是肿瘤细胞用来躲避宿主机体免疫系统并在多种器官中生存的一种适应性策略，而这一兴奋的研究进展也增加了科学家们对癌症生物学的基本理解并有望对于未来新型癌症疗法的开发产生深远的影响。当然后期研究人员还需要进一步研究来理解Y染色体缺失与T细胞耗竭之间的遗传关联。

Y染色体的缺失或会让男性更易患癌且癌症进展更为迅速。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06234-x

研究者表示，如果我们能理解这些机制的话，我们就能预防T细胞耗竭，T细胞的耗竭能利用检查点抑制剂来部分逆转，但如果能首先阻止其发生的话，或许就有很大的潜力能改善患者的治疗结局。由于女性机体不携带Y染色体，但这些研究发现或许对其也有一定的影响，Y染色体上含有一组X染色体上相关的基因，即旁系同源基因（paralogue genes），这些基因在两性机体中或许都发挥着重要角色，这或许还需要后期进一步研究来确定其所扮演的具体角色。

研究者表示，对Y染色体缺失意义的理解或许能激发科学家们在讨论在人类生物学中的所有科学研究领域将性别作为一个变量的重要性，本文中研究人员提出的新观点或许也能帮助解释为何某些癌症在男性或女性机体中会更加严重，以及如何更好地对其进行治疗，同时也阐明了Y染色体并不仅仅会决定人类的生物性别。综上，本文研究结果揭示了Y染色体缺失突变的基本生物学见解，并识别出了有望改善癌症免疫疗法的潜在生物标志物。

原始出处：

Hany A Abdel-Hafiz, Johanna M Schafer, Xingyu Chen, et al. Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06234-x