令科学家惊喜的突破性减重药物 |《自然》长文

原文作者：McKenzie Prillaman

当Susan Yanovski到达时，酒店的宴会厅里已经挤满了科学家。尽管她早到了10分钟，但还是不得不挤到后排为数不多的空座位上。2022年11月，在加利福尼亚州圣地亚哥举行的“肥胖周”会议上，与会者们正在等待一项备受期待的药物试验的结果。

演讲者不负众望。他们来自丹麦的诺和诺德制药公司（Novo Nordisk），描述了一项有前景的针对青少年的抗肥胖药物的研究细节，青少年群体对这类治疗较容易出现抗药性。研究结果令研究人员震惊：在近16个月的时间里，每周注射一次，同时改变生活方式，超过三分之一的参与者的体重减轻了至少20%[1]。先前的研究[2,3]已经表明，索马鲁肽这种药物对成人的疗效也同样令人印象深刻。

位于马里兰州贝塞斯达的美国国家糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所肥胖研究办公室的联合主任Yanovski说，这次报告的作结不同于其他，持续的掌声在大厅里回荡，“好像在百老汇看演出”。

在过去的几年里，这种干劲弥漫在肥胖医学领域。经过几十年的努力，研究人员终于看到了成功的迹象：新一代的抗肥胖药物可以大幅减轻体重，而且没有困扰着此前产品的严重副作用。

这些药物出现在一个肥胖问题以指数增长的时代。自1975年以来，世界范围内的肥胖人数增加了两倍；根据世界卫生组织（WHO）的数据，2016年，约40%的成年人被认为超重，13%的成年人患有肥胖症。超重往往会增加患2型糖尿病、心脏病和某些癌症等健康问题的风险。世界卫生组织推荐更健康的饮食和体育锻炼来减少肥胖，但当改变生活方式带来的效果不够时，药物可能会有所帮助。这种新药模仿了一种叫做肠促胰岛素的激素，它能降低血糖并抑制食欲。其中一些已经被批准用于治疗2型糖尿病，并且开始获得批准用于诱导减重。

通过调整生理机能来减轻体重的能力，证实了肥胖是一种疾病的观点。在过去，科学家和公众经常认为那些肥胖的人只是缺乏减重的意志力。但越来越多的证据表明，大多数人的身体都有一个很难改变的自然体重范围。印第安纳大学布卢明顿分校的化学家Richard DiMarchi说：“身体会捍卫自己的体重”。

然而，一些研究人员担心，这些药物会助长社会对苗条的痴迷。体型并不总是预示健康的良好指标。加拿大维多利亚大学的心理学家Sarah Nutter专门研究体重污名和身体形象，她说：“我觉得从体重污名的角度来看这可能会是有害的，我实在高兴不大起来。”

研究问题很多，包括哪类人群会对治疗有反应、人们是否必须终身服用这些药物——这是获得这些药物的巨大障碍，因为治疗价格高昂：每个月的注射费用通常超过1000美元。

不过肥胖研究人员还是在庆祝进展。德国慕尼黑亥姆霍兹公司首席执行官Matthias Tschöp说，科学家们第一次可以安全地通过药物改变体重。“这确实是那种变革性的突破”。

今日成功的种子种下于几十年前，当时Jeffrey Friedman正在努力找出是哪种基因突变让他实验室里的老鼠进食直到肥胖。1994年，纽约市洛克菲勒大学的分子遗传学家Friedman发现，有缺陷的基因编码了瘦素，这是一种由脂肪组织产生的激素，能引起饱腹感[4]。给缺乏瘦素的老鼠补充瘦素可以减少它们的饥饿感，降低体重。

“这彻底改变了我们对肥胖和食欲调节的生物学基础的思考。” Yanovski说。

接下来，大量研究投入了肥胖的根源以及其药物治疗。但这些早期药物只带来轻微的体重减轻和严重的副作用，特别是对心脏。

即使在发现瘦素之前，研究人员就一直在寻找调节血糖水平的激素，并发现了一种叫做GLP-1（胰高血糖素样肽1）的激素。哥本哈根大学医学生理学家Jens Juul Holst说，GLP-1似乎与2型糖尿病的效果相反——能促进胰岛素分泌，降低血糖[5]，这使它成为一种有望治疗肥胖的方法。Holst共同发现和描述了GLP-1。

在21世纪00年代，美国食品和药物管理局（FDA）开始批准模拟GLP-1的药物作为2型糖尿病的治疗（见“体重克星”）。但科学家们注意到，临床试验的参与者体重也减轻了，因为GLP-1影响大脑中控制食欲和肠道中减缓消化的受体。随着时间的推移，公司开始试验用这些糖尿病药物来减重。到2010年代中期，其中一种名为利拉鲁肽的药物能够使体重平均下降约8%，比服用安慰剂的人多5个百分点[6]——临床上有意义，不过还不至于惊人。

但在2021年初，科学家们被一项研究同类新药索马鲁肽的III期临床试验[2]震惊了。DiMarchi说，这种分子是利拉鲁肽的改良版，作用于相同的途径，但在体内保持完整和活性的时间更长。他补充说，该药物可能还能更好地接触到控制食欲的大脑区域。

每周注射索马鲁肽的患者在16个月的治疗后体重平均下降了14.9%；服用安慰剂的人平均减少2.4%。在批准治疗糖尿病四年后的2021年，FDA批准了索马鲁肽用于成人肥胖患者的减重。

生物学家、慕尼黑亥姆霍兹糖尿病和肥胖研究所所长Timo Müller说，从历史上看，通过药理学方法安全地将体重降低10%以上是不可能的。但他补充说，这些新的治疗方法也能改善心血管健康，这与过去的方法正相反。

现在，一种更有效的药物可能出现了：替西帕肽（tirzepatide）。替西帕肽不仅靶向GLP-1受体；它还模仿了另一种参与胰岛素分泌的激素，即葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）。这种由美国礼来公司开发的治疗方法于2022年被批准用于2型糖尿病，在最高剂量下，平均体重下降了21%，而安慰剂效果为3%[7]。

目前还不清楚为什么同时模仿两种激素会好过只模仿一种。Müller说，替西帕肽可能是GLP-1受体更有效的激活剂，GIP可能有助于使GLP-1的副作用更可耐受，从而允许更高的剂量。也有可能GIP本身带来了一些减重效果。

尽管存在不确定性，但服用替西帕肽后的减重水平能接近通常只有通过减重手术才能达到的水平。这种方法在六个月后可使体重减少30%或更多，并且这种减重效果会持续一两年。

礼来的糖尿病、肥胖和心脏代谢研究及早期临床开发集团副总裁Ruth Gimeno说：“10年前，如果你告诉我，我们有一种方法可以让我们非常接近（减重手术），我会说这不可能。”该公司计划申请批准该药物，等待2023年4月结束的第二阶段III期试验结果。

尽管替西帕肽的效果很好，但它让研究人员感到困惑。GLP-1如何帮助减重是很明显的，但GIP的作用却是个惊喜。事实上，科学家们长期以来一直认为GIP其实会促进肥胖[8]：GIP受体功能失调的小鼠可抵抗肥胖。因此研究人员认为诱导减重应该关闭该受体。但替西帕肽的作用正好相反。

与诺和诺德合作的Müller说，“我们是首先提出这个疯狂想法的人，在这个领域我们受到了相当多的批评。”

Müller和他的同事——包括DiMarchi和Tschöp——知道GIP根据血糖水平变化刺激胰岛素分泌，就像GLP-1一样。因此，他们开发了模拟这两种激素的分子。在最初研究表明激活GIP和GLP-1受体可以导致体重减轻后，制药公司创造了自己的分子，获得了相同的结果，从而证实这种方法是有效的。

然而，并不是每个人都改变了他们对GIP的看法。Holst认为，替西帕肽只是一个功能强大的GLP-1模拟物。

它也可以模拟GIP，“但这对糖尿病和肥胖患者来说并不重要，因为GIP部分实际上没有任何作用”，Holst说。礼来公司正在对仅针对GIP的药物进行早期临床试验，Holst说这将解决持续的争论。

加州生物制药公司安进正在研发一种药物，可以激活GLP-1受体，同时抑制GIP受体。早期临床试验数据显示，这种治疗在12周后使体重减少了15%左右。

其他方法包括“三联激动剂”，它们模拟GLP-1、GIP和第三种激素胰高血糖素的作用，胰高血糖素也能刺激胰岛素分泌[9]。还有其他与食欲有关的肠道激素，如肽YY，也在研究中。一些研究人员正在研究单克隆抗体bimagrumab，它可以增加肌肉质量，同时减少脂肪。

研究人员现在面临的一个大问题是，人们是否需要终生服用这些药物来维持体重。一组停止服用索马鲁肽并停止该研究生活方式干预的临床试验参与者，在一年后体重恢复了约三分之二[10]。

另一个未知数是哪些人会对这些药物产生反应，哪些人不会。现在下结论还为时过早，但这些药物对2型糖尿病患者的减重效果似乎不如非2型糖尿病患者。Tschöp说，脂肪性肝病和器官周围有脂肪（被称为内脏脂肪）等疾病也可能影响人们对不同药物的反应。

一些研究人员还担心，在崇尚苗条的社会提供减重解决方案，这些药物可能还会无意中强化超重与健康之间存在争议的联系。一项研究[11]发现，近30%被认为肥胖的人，在代谢上是健康的。另一项研究[12]表明，其他健康问题往往比体重更能预测一个人的死亡风险，说明在判断健康状况时需要考虑体重以外的因素，Nutter补充说。

她补充说：“仅仅根据一个人的体重就把他们的健康状况病理化，这极为有害。”

Nutter担心人们可能为了逃避体重污名而非出于真正的健康需要，选择开始这些治疗，但其副作用如恶心和呕吐可能会很严重。

另一些人则担心人们会觉得这些药物能快速解决问题。人们对减重手术普遍有这种误解，俄亥俄州克利夫兰诊所的临床心理学家Leslie Heinberg说，她专门研究减重行为健康和身体形象。她说：“有些仍持有错误信念的人会说，‘哦，现在人们只要吃这种药片就行，这是摆脱肥胖的简单方法。’”

不过，对这种药物的需求还是很大。而且尽管这些药物正在进入市场，但并不是每个有需要的人都能拿得到。

首先，它们价格昂贵——商品名为Wegovy的减重药索马鲁肽每月的费用约为1300美元——美国的许多保险公司拒绝支付这笔费用，主要是由于对导致肥胖的原因存在误解，并将这种治疗视为“虚荣药物”。

肥胖行动联盟（OAC，位于佛罗里达州的一个倡议团体）董事会主席Patty Nece说：“人们说这种药物会改变局面，”但是，“对个体患者来说，如果他们负担不起或无法获得，那它永远改变不了局面。”

OAC等组织正在推动制药公司提供负担得起的项目。例如，礼来公司有一个Mounjaro（治疗2型糖尿病的替西帕肽）的“过渡项目”，其中前三个月的药物费用仅为25美元。诺和诺德也为Wegovy推出了类似的项目。

无论前期成本如何，一些科学家强调，通过减少与肥胖有关的一系列疾病，应对肥胖问题可以使医疗保健系统节省大量资金。

尽管研究人员仍在研究肥胖的复杂原因组合——包括遗传、环境和行为因素——但许多人支持生物学在其中起着重要作用的观点。健康饮食和锻炼永远是治疗的一部分，但许多人认为这些药物是一种很有前景的补充。也有一些研究人员认为，由于这些药物是通过生物机制起作用的，它们将帮助人们了解到，通过改变生活方式往往无法控制一个人的体重。“替西帕肽的效果清楚地表明，这与意志力无关。”Gimeno说。