新冠病毒再感染有哪些长期风险？|《自然》长文

2020年初，新冠疫情突如其来。一夜之间，新冠病毒（SARS-CoV-2）这个既陌生又可怕的敌人令整个世界陷入混乱。三年多过去了，大家对感染症状已经见怪不怪，也习惯了COVID-19像其他感染人类的常见病一样与人类共存。专家估计，全球大部分人口已经至少感染过一次，美国大概有65%的人感染过多次[1]。而在未来10年内，所有人可能都还要感染个几次。

再感染对人体的伤害一直存在争议。帝国理工学院的免疫学家Danny Altmann说：“病理学上基本可以分为两派观点。”

一派认为新冠病毒只是一种普通的呼吸道病毒，不比普通感冒可怕到哪里去，尤其是对那些已经打过疫苗的人来说。另一派认为，再感染是一场冒险，每次感染都可能让免疫系统遭受打击或发生变化，对健康产生持久的影响。两派观点都有理有据。那么，关于再感染的风险以及COVID-19可能导致的长期问题有哪些数据呢？

首先，在开展长期新冠检测的研究中，再感染似乎很少见。不同国家的最新数据显示，这个比例在5%[2]到15%[3]之间，但预计今后还会更高。

如果发生了再次感染，好消息是免疫系统应该能很快做出应答。在3月发表的一篇预印本论文[4]中，研究人员分析了美国NBA篮球队员、员工和家属的再感染情况。他们发现，再感染者清除新冠病毒的速度更快，平均大约5天左右，而初次感染时为7天左右。在第一次和第二次感染期间打了疫苗的人，清除病毒的速度是最快的，该论文共同作者、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的传染病研究员Stephen Kissler说。

其他研究也显示，初次感染为轻症的人重复感染时可能也是轻症[5]。两项大型研究表明，再感染比初次感染的风险更小。一项研究[6]比较了卡塔尔的两组未打疫苗的感染者，约有6000人只感染过一次，1300人感染过多次。研究发现，再感染时出现严重、危重或致命疾病的概率比初次感染时降低了近90%。

另一项研究[7]在分析了英国380万例初次感染和14000例再感染后发现，研究对象在再感染后一个月的死亡率比初次感染后的同期死亡率低了61%，进重症监护室的概率也低了76%。

但再感染不是一点风险也没有。初次感染时最容易出现重症的人依然是最危险的对象，即使住院或死亡的概率已经降低了一些。美国国家COVID队列合作组（National COVID Cohort Collaborative）搜集了超过1600万人的临床数据，1月的一篇预印本论文[5]分析了该合作组的数据，发现大部分的再感染者——超过3/4——两次都是轻症。有少部分初次感染时未住院的人再感染时需要住院。但是，二次感染很严重的情况多见于初次感染就很严重的人群。在初次感染时用过呼吸机的人中，30%的人在二次感染后会再次入院。埃默里大学医学院的生物统计学家Richard Moffitt说：“这些人可能需要担心了。”

一项关于再感染的研究分析了美国退伍军人事务部的电子医疗记录[8]，引发了大量媒体关注。研究人员发现这个数据库中的近50万人感染过一次新冠病毒，约41000人确诊过两次或多次感染。这篇论文没有比较单次感染和多次感染的症状，而是比较了单次感染和两次或多次感染后的最终结果。当时，美国华盛顿大学医学院的流行病学家Ziyad Al-Aly看了很多打了疫苗又感染的患者。他们觉得自己刀枪不入了。“媒体说这些患者有‘超级免疫’。” 而Al-Aly想知道二次感染对这些个体是否还有任何影响。

该研究表明，确实会有影响（见“再感染风险”）。多次感染COVID-19比只感染一次更有害。Al-Aly说：“这并不奇怪。”如果你的头撞了两次，他说，肯定比撞一次要严重。再感染者的死亡风险是单次感染者的2倍，住院、心脏病或血栓风险是他们的3倍。而令人意外的是，疫苗接种情况似乎没什么影响，虽然其他研究显示疫苗确实有保护作用。这些结果对一般人群是否成立尚待验证。由于这个退伍军人事务部的队列主要为年长的白人男性，因此无法代表更大范围的一般群体。

密西根大学安娜堡分校传染病医生Preeti Malani认为，想要完全不被感染可能并不现实。但她也表示，“感染二次或三次对谁都没好处。”

Al-Aly对于每次感染COVID-19都存在一定风险的发现并不意外。令他意外的是，与再感染相关的风险会持续到急性期结束以后。即使在再感染的6个月后，研究人员还能发现与心脏病、肺部问题、糖尿病、疲劳、神经功能障碍之类的超额风险。Al-Aly说：“如果你第一次躲开了子弹，没有得长新冠，再次感染后还是会有得长新冠的可能。”

不过，英国国家统计局最新数据（go.nature.com/3h6vl67）显示，长新冠的风险在后续感染中会逐步降低。成人初次感染后出现长新冠的风险为4%，再感染后降至2.4%。对于儿童和青少年来说，初次感染后的长新冠风险为1%，之后下降的幅度不大。

对于已经出现长新冠的人来说，再感染似乎会加重已有症状。英国慈善组织Long Covid Kids & Friends对近600名长新冠患者开展的调查（go.nature.com/3a0aadc）显示，80%的人报告了再感染会让他们的部分症状恶化。只有15%的人报告再感染对已有症状无任何影响。

不管是第一次还是第四次感染，一些科学家提倡不要感染新冠病毒还有另一个原因。有观点认为，即使是新冠轻症也会对免疫系统造成持续性损伤，而这可能会让人更容易感染其他病毒。去年10月初北半球的流感和其他呼吸疾病的突增就被认为是这个原因。这类证据“驳斥了重复感染是无伤大雅的谬论”，美国Forrest总医院的医生Rambod Rouhbakhsh在一篇新闻稿中表示，“这是在拿生命开玩笑。”

但许多免疫学家认为，这种假说缺乏证据。长新冠确实伴随着免疫异常，会在出现COVID-19重症后持续存在，但对已经康复的大部分人来说，没有迹象表明新冠病毒会导致长期免疫缺陷。“我们知道真正的免疫缺陷是什么样的。”英国曼彻斯特大学免疫学家Sheena Cruickshank说。只有少数常见病毒能压制免疫系统：艾滋病病毒会感染并杀死T细胞一类的免疫细胞，让感染者更易发生其他感染；麻疹病毒会感染免疫记忆细胞，使其成为被消灭的对象，让免疫系统忘记之前遇到过的病原体。

然而，一些研究已经发现了在新冠病毒初次感染后数周或数月仍存在的免疫改变，包括一些轻症患者和看起来已经完全康复的人。多项研究分析了不同的免疫标志物，如炎性蛋白和各种免疫细胞，这些研究都观察到了持续存在的改变。

今年早些时候发表的一篇引人担忧的论文比较了三个人群的T细胞：感染了新冠病毒但从未打过疫苗的人，打过疫苗但从未感染的人，以及感染过后再打疫苗的人[9]。该研究发现了杀伤性T细胞在数量和活性上的显著差异，这类杀伤性T细胞能发现并摧毁受感染的细胞。在感染后再打疫苗的人群中，疫苗诱导的杀伤性T细胞应答比在打过疫苗但从未感染过的人群中更弱。更弱的应答“值得我们担忧”，作者写道，因为它可能意味着即使打过疫苗，这些人还是有再感染或其他健康问题的风险。

但是，迄今观察到的这些变化的实际意义尚不完全明确。Altmann说：“我们还不清楚这些对人们的生命有何影响。”

里斯本大学免疫学家Marc Veldhoen对于将这些变化称为免疫功能紊乱或免疫调节异常感到不满。他说，这些论文描述绝大部分都是人体面对新感染的正常生理反应的最后阶段。通俗来说，新冠病毒的“行为和我们熟悉的所有病毒都差不多，”他说，“我们还没有发现这个病毒有什么神奇之处。”

一些发现不存在免疫功能障碍的论文还被用作证明存在免疫功能障碍的证据。帝国理工学院的免疫学家Margarita Dominguez-Villar和她的同事发表的一项研究[10]表明，单核细胞——对抗病原体的“第一道防线”免疫细胞——会表达与新冠病毒感染后血栓形成有关的基因。该研究只关注急性感染，并没有给出免疫损伤的证据。但该研究在推特上火了一把；一些推文称它证明了固有免疫会发生重组。“突然之间，我看到我的论文被转发了1000次，”她说，“我认为论文引起了不该有的恐慌。”

这很难说。迄今没有哪种其他病毒被研究人员使用全套现代工具如此深入地研究过。许多观察到的免疫功能改变可能在其他病毒感染后也有，Dominguez-Villar说，“如果我们像研究新冠一样研究流感病毒，我们可能会找到一些共性。”

也许科学家认为任何病毒感染后一切都会回到基线水平的观点是错误的。为了测试这一点，研究人员在1月发表的一项小规模研究[11]中分析了COVID-19是否会改变免疫系统。研究招募了在疫情早期感染新冠病毒的33人，并在他们接种流感疫苗前后的数月里采集了血样。当他们将这些个体与打流感疫苗时没感染新冠的人群比较时，他们在男性和女性受试者之间发现没有想到的差异。一般来说，女性对流感疫苗的反应更强烈。“但我们在这里看到了相反的情况，”耶鲁大学医学院的系统免疫学家John Tsang说道。Tsang在美国国立卫生研究院任职期间与人合作完成了这项研究。

“可能不是说情况更好或更差了，只是有了一点不同。”美国宾夕法尼亚大学免疫学家John Wherry说。他在新冠病毒对免疫功能后续影响的研究中尚未发现任何显著变化。在2月的一篇预印本论文[12]中，他的团队研究了打完疫苗又感染的人群的免疫应答。他说：“我们看到了显示T细胞和B细胞高度活化的标志物。它们都在45-60天内回到了基线水平。”

这些问题很多可能永远不会有完整答案。即使再感染越来越多，随着COVID-19检测率的下降，对此的追踪也会更难。此外，COVID-19的免疫状况也变得越来越复杂。人们接种疫苗的剂量和类型，是否感染过，感染的哪种株，以及每次暴露的时间都会造成个体差异。Tsang说：“这些方面看起来都不太清楚。”

无论风险如何，COVID-19将继续存在，继续演化，继续感染和重复感染人群，也会继续揭示免疫系统的奥秘。

参考文献：

1. Klaassen, F. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.11.19.22282525 (2022).

2. Guedes, A. R. et al. Sci. Rep. 13, 712 (2023).

3. Eythorsson, E., Runolfsdottir, H. L., Ingvarsson, R. F., Sigurdsson, M. I. & Palsson, R. JAMA Netw. Open 5, e2225320 (2022).

4. Kissler, S. M. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2023.03.03.23286775 (2023).

5. Hadley, E. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2023.01.03.22284042 (2023).

6. Abu‑Raddad, L. J., Chemaitelly, H. & Bertollini, R. N. Engl. J. Med. 385, 2487–2489 (2021).

7. Mensah, A. A. et al. J. Infect. 84, 542–550 (2022).

8. Bowe, B. et al. Nature Med. 28, 2398–2405 (2022).

9. Gao, F. et al. Immunity https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.03.005 (2023).

10. Maher, A. M. et al. Nature Commun. 13, 7947 (2022).

11. Sparks, R. et al. Nature 614, 752–761 (2023).

12. Painter, M. M. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.02.05.527215 (2023).