原创 | 造假论文误导AD研究16年？

最近几天一篇2006年《自然》杂志造假论文的消息在国内外引起轩然大波。这篇论文报道了一个叫做Aβ*56的粉状蛋白寡聚体在转基因小鼠模型中产生，分离后注入正常年轻小鼠会引起记忆力下降。这虽然不是粉状蛋白假说的开端，但是首次在众多粉状蛋白可能存在状态中具体指定一种致病寡聚体、令这个假说可信度显著增加。据说这篇文章过去16年被引用2300次，令这个领域研究获得大量科研经费、也对制药业投入大量人力物力开发粉状蛋白药物起到推波助澜的作用。现在发现地基就打歪了，很多人把怒火发在Lesné（该文章第一作者，他还有一些其它论文有造假嫌疑）身上。

AD和粉状蛋白研究是一个主要科学前沿，任何一个工作无论如何重要都不应该左右这样一个大型领域的走向。那么科学界这一次为何反应如此强烈，似乎AD领域所有的坏事都是Lesné一个人干的？关键问题是很多人曾是/仍是粉状蛋白假说的信徒、并参与了这个泡沫的建造，但现在看这个假说与AD并非十分相关。如果有个人出来背起整个大锅，其他人的误判会在一定程度上得到原谅。

1906年阿尔茨海姆医生首次在AD患者尸检中观测到粉状蛋白斑块，当时的AD患者是指年纪较轻就有失智症状的人、不是现在的老年失智。虽然30%正常老年人也有粉状蛋白蓄积，但年轻人还是比较少见的。1991科学家发现粉状蛋白前体（APP）变异导致粉状蛋白蓄积，这个假说正式提出、BACE成为热门靶点。到了2006年这篇文章发表时已经有了几个粉状蛋白药物早期临床失败，当然随后的十几年已经有多个不同机理靶向粉状蛋白药物的十几个大型三期临床失败、制药业损失惨重。唯一上市的药物Aduhelm不仅自己面临撤市危险，也让百健元气大伤。粉状蛋白因为有多种存在形式所以制药界尽管失败多个大型试验但仍然坚信内鬼肯定有、只是不知道是哪一个存在形式，粉状蛋白只是成药性差的另一个表现形式。但今年罗氏粉状蛋白抗体在有APP变异高危人群的AD预防试验API ADAD失败，令粉状蛋白不再是个成药性好坏的问题、而是靶点本身的问题。

造假肯定是错误的行为，但是即使没有恶意造假多数科研结果也是不可靠的、所以谁的数据也不能完全相信。2005年斯坦福大学的Ioannidis教授发表一篇题为“Why most published research findings are false”的文章，从理论上指出科研系统的内在缺陷。十几年前制药业曾做过几次大规模验证实验，结果表明50-60%在主要杂志公开发表的重要发现无法重复，所以谁也不应该毫无保留地接受Lesné那篇文章结论。之所以不断被引用一是AD太重要了、大家心理上就希望有个着力点， AD除了粉状蛋白也实在没有像样的靶点了。二是参与建造泡沫比找到真正靶点容易、甚至比从头制造一个泡沫都容易，和现在把锅都甩给Lesné一样都是intellectual laziness。

有趣的是整个事件起源于做空集团要找Cassava 公司的粉状蛋白药物Simufilam 麻烦，最后拔出萝卜带出泥、引发一系列血案，这本身也提供了一个窥视AD和所有新药技术生态系统的角度。所有人都依赖其他人的工作、但所有人也都有义务参与纠错，这是科学与玄学的主要区别。别人犯错误或造假不等于你就可以停止思考、trust but verify，如果一人造假整个领域就被误导16年那么这个体系也不可持续。