指南共识逐年更新，根除幽门螺杆菌方案究竟怎么选？
对于大多数消化科医生而言，幽门螺杆菌（helicobacterpylori，Hp）感染是临床工作中绕不开的话题。
据报道，全球约有一半以上的人感染 Hp[1]。Hp 感染与消化不良、胃炎、消化性溃疡和胃癌的发生密切相关[2]。胃癌是全球癌症相关死亡的常见病因[3]。根除 Hp 感染可减轻胃黏膜炎症，促进溃疡愈合，降低胃癌发生风险[2]。
从 2015 年京都共识[4]首次提出「治疗所有 Hp 感染者」至今，随着研究的深入、证据的增加、认识的统一， Hp 的根除方案也发生了变化。
三联→四联→四联 + 高剂量双联：四联疗法地位稳固
图 1 共识/指南推荐 Hp 根除方案变化[4-9]
从上图我们不难看出，在 Hp 根除治疗中，四联疗法临床应用非常广泛。
2022 年中国幽门螺杆菌感染治疗指南[2]推荐：在 Hp 感染初次和再次根除治疗中使用铋剂四联方案（强推荐，中等质量）。铋剂四联方案和高剂量双联方案均可用于 Hp 感染初次和再次根除治疗（弱推荐，低质量）。
其实早在 1989 年，P Unge 等人[10]就提出了高剂量的双联方案（奥美拉唑 + 阿莫西林），为何多年后高剂量双联方案再次进入临床视野？
四联疗法多维度局限性逐渐凸显
随着四联方案的广泛应用，抗生素的耐药性、抗生素的不良反应、铋剂的潜在危害以及用药依从性等问题逐渐凸显：
1
Hp 对抗生素的耐药
四联方案常用抗生素有：阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑和呋喃唑酮。推荐组合如下：
表 1 推荐的抗生素组合[2]
注：铋剂四联方案中标准剂量质子泵抑制剂包括奥美拉唑 20 mg、艾司奥美拉唑 20 mg、雷贝拉唑 10 mg、兰索拉唑 30 mg、泮托拉唑 40 mg、艾普拉唑 5 mg，餐前 0.5 h 口服。铋剂:不同药物的用法略有区别，如枸橼酸铋钾 220 mg、2 次/d,餐前 0.5 h 口服。推荐疗程为 14 d。
过去十年中，克拉霉素耐药性在许多国家迅速上升[11]。在我国，阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑和呋喃唑酮的原发耐药率分别为 3.1%，28.9%，28.0%，3.9%，63.8% 和 1.7%。此外，克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐药率呈上升趋势[12]。Hp 耐药形势十分严峻。
2
抗生素不良反应
大部分抗生素的不良反应常见胃肠道刺激，其他常见不良反应见下表：
表 2 Hp 根除治疗中常用抗生素及其不良反应[13-18]
3
铋剂临床应用的局限性[19]
铋剂的应用会对消化、神经、泌尿、造血等系统产生不良反应，大剂量或长期服用铋剂则机体发生毒性反应的危险性大幅增加。因此，长期或重复使用铋剂的患者，应警惕铋剂在体内蓄积而引发的潜在风险。
4
患者依从性、药物可及性及经济性
传统四联方案为质子泵、铋剂联合两种抗生素，多种药物的组合在实际应用中往往会使病人不能很好地配合治疗，依从性下降。此外，虽然指南给出了推荐意见，但由于地区间的疾病模式、抗生素耐药率和治疗药物可及性等差异，很难获得一致、满意的根除效。
寻找更「合拍」的 Hp 根除方案：高剂量双联
鉴于四联疗法的上述局限性，升级后的双联疗法自然再次进入临床医生的视野。
高剂量双联方案指含双倍剂量 PPI 和每日 ≥ 3 g（分 3 次或以上给药）阿莫西林的方案，疗程为 14 天。
土耳其和中国的 4 项[20-23]RCT 直接比较了铋剂四联方案与高剂量双联方案的根除效果，与铋剂四联方案相比，高剂量双联方案的根除率和不良反应发生率无明显优势，差异均无统计学意义（均 P ＞ 0.05）。因此新版指南根据这些结论，给出「弱推荐，低质量」的推荐建议。
比如中国的一项 RCT[23]，由周丽雅教授团队于 2020 年发表，共纳入了 760 例 Hp 阳性患者。研究中铋剂四联采用艾司奥美拉唑 + 阿莫西林 + 克拉霉素 + 枸橼酸铋钾；高剂量双联方案采用阿莫西林 + 艾司奥美拉唑。研究结果显示，与 TPB（铋剂四联）治疗相比：高剂量双联治疗作为根除幽门螺杆菌一线治疗方案不劣于甚至优于 TPB 治疗。
表 3 [23]
由兰春慧教授牵头的一项开放标签、随机对照临床研究[24]显示了一致的研究结果。该研究纳入重庆陆军医科大学大坪医院的初诊的 232 例 Hp 感染患者，随机分为高剂量双联治疗组和铋剂四联方案组，随访 4～6 周，评估 Hp 根除率、药物相关不良事件、患者依从性和治疗成本。研究中铋剂四联同样采用艾司奥美拉唑 + 阿莫西林 + 克拉霉素 + 枸橼酸铋钾（含 200 mg 铋剂）；高剂量双联方案采用阿莫西林 + 艾司奥美拉唑。研究结果显示，阿莫西林/艾司奥美拉唑高剂量双联方案与四联方案疗效相当；与含铋四联疗法相比，高剂量、高给药频率的高剂量双联疗法同样有效。
表 4 阿莫西林/艾司奥美拉唑高剂量双联方案与四联方案疗效相当[24]
此外，Gao CP 等发表的 Meta 分析提示[25]，高剂量双联方案即阿莫西林（每日 ≥ 2 g）+ PPI，与既往的指南推荐方案相比，疗效和依从性相当（83.2% vs 85.3%、94.3% vs 93.5%），且患者不良反应更低（12.9% vs 28.0%）。
2021 年，Helicobacter 发表了一项 meta 分析[26]，纳入了 9 项前瞻性 RCTs 研究，其中包括 2,638 名患者 (1,319 例接受 PPI-阿莫西林高剂量双联治疗，1,319 例接受其他指南推荐方案治疗），发现 PPI-阿莫西林高剂量双联方案根除率高于其他一线方案（ITT 分析 89.7% vs 84.6%，OR：1.52，95% CI：1.08～2.41，P = 0.02），且安全性也显著高于其他治疗方案（19.6% vs 36.7%，p < 0.01)。
图 2 PPI-阿莫西林高剂量双联方案幽门螺杆菌根除率达 89.7%[26]
更多的临床研究提示高剂量双联方案主要优势在于：阿莫西林耐药率低[12,22,27,28]；方案疗效好；服药种类少、服药依从性较好、成本更低[22]。因而临床应用时，可根据患者自身情况，如抗生素用药史，综合判断 Hp 根除方案。
总结
Hp 感染率虽呈下降趋势，但全球仍有近半数人群感染，目前相关共识/指南推荐 Hp 根除方略有不同。由于抗生素耐药、不良反应等因素的影响，既往经典的三联、四联根除方案的应用受到限制，高剂量双联方案被提出。我国对阿莫西林的耐药率还较低，因此以阿莫西林联合 PPI（如：奥美拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑等）的高剂量双联疗法或可在疗效、安全性、耐受性等方面可能更具优势，也期待未来更多相关临床数据的披露。
审批编号：CN-119055
有效期：2025-7-19
材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
内容策划：马嫱
内容审核：支锦程
题图来源：图虫创意
参考文献
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