始于排糖，益于心肾丨一棵苹果树引发的糖心肾治疗革命

2023-07-27 11:07

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从“降糖新星”到“跨界明星”，SGLT-2i的升阶之路。

你知道么？糖心肾共管的“跨界明星”钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i），其实来自于苹果树的“馈赠”。2012年，全球首款SGLT-2i达格列净获批上市，该类药物引发了相关领域的高度关注。SGLT-2i不仅在糖心肾领域的多部指南推荐中跃居一线地位，部分药物甚至获批了2型糖尿病（T2DM）、心衰和慢性肾脏疾病（CKD）三个适应症。

为何SGLT-2i能引起多个领域的巨大关注？让我们前往19世纪，共同回顾其从“降糖新星”到“跨界明星”的进阶之路。

源起：强效排糖，

苹果树带来的降糖新选择

1835年，法国化学家从苹果树中分离出了“SGLT-2i之母”根皮苷（图1）^[1]。

图1 根皮苷分子结构

半个世纪后，德国医生观察到根皮苷的“糖尿效应”，由于那个时期人们对糖尿病的认知还停留在糖尿症状上，根皮苷似乎与糖尿病治疗“背道而驰”^[1]。

19世纪70-80年代，研究者们发现，肾脏近端肾小球通过钠-葡萄糖共转运载体（SGLT）完成葡萄糖的重吸收。根皮苷恰好作用于SGLT且对SGLT的亲和性是葡萄糖的1000-3000倍^[2]。同时根皮苷被证明可以增加尿液中的葡萄糖浓度，同时在没有低血糖发生的情况下使血糖水平正常化^[3]。

为什么经尿液排出葡萄糖就能治疗T2DM呢？

在健康成人体内，每天约有180g葡萄糖从肾脏滤过，其中99%以上的葡萄糖都在肾小管重吸收^[4]，当SGLT被抑制后，肾脏重吸收被阻断，葡萄糖经由尿液排出，就可以降低血糖。而由于SGLT2负责90%左右的葡萄糖重吸收，因此高选择性抑制SGLT2将发挥更好的降糖效用，并避免不良反应发生（图2）^[5]。

图2 SGLT-2i作用机制示意图

最近二三十年的研究，更逐渐揭示了SGLT2在糖尿病患者肾脏表达异常的病理机制^[6,7]，至此，SGLT2被认为是非胰岛素依赖降糖药物研发的关键靶点。

然而根皮苷可以同时抑制SGLT1和SGLT2，并不具备临床应用价值^[1]。20世纪90年代，科研者们在根皮苷的结构基础上，通过不断的基团改造和探索，成功开发出了高效稳定的新型降糖药物SGLT-2i。

SGLT-2i降糖机制的核心是促进葡萄糖的排出。其中，2017年于中国上市的达格列净，每天排除多余糖分约70g，相当于17.5颗方糖，7/8碗米饭。并且多消耗能量200~300kcal^[8]。研究证实，该药可降低糖化血红蛋白（HbA_1c）1.5%，与二甲双胍2000mg的疗效相当^[9,10]，有效改善血糖指标（图3）。

图3 达格列净降低HbA_1c和FPG

拓宽：不止降糖，

SGLT-2i助力实现多重获益

除了显著的降糖效果，SGLT-2i在其它方面的探索更是惊喜不断，越来越多的研究证实SGLT-2i可以为糖尿病患者带来多重获益。

首战捷，DECLARE-TIMI 58研究带来意外惊喜

2008年起，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对新研发的降糖药物进行心血管结局研究（CVOT），以证明新型降糖药在心血管方面的安全性，否则将无法获批^[11]。随着多种降糖药物CVOT结果陆续公布，SGLT-2i显著的心肾获益为糖心肾领域专家带来了惊喜^[12]。

DECLARE-TIMI 58研究^[13]旨在评估达格列净与安慰剂相比添加到标准治疗后对心血管结局的影响。该研究结果显示达格列净降低心衰住院或心血管死亡发生风险优于安慰剂17%（图4）。

图4 达格列净降低心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点

正是由于SGLT-2i等新型降糖药在CVOT研究中的亮眼表现，共同推动指南治疗理念的变革，从以控制血糖为目标的治疗路径转变为以改善心肾结局为目的的治疗策略^[14]。

“心”局面，DAPA-HF和DELIVER研究开启心衰治疗二次革命

DECLARE-TIMI 58研究的发布，明确了达格列净在降低患者的心衰住院风险中的优势，促进了达格列净在心衰治疗中的新探索。

DAPA-HF^[15]研究显示，在心衰标准治疗的基础上，与安慰剂组相比，达格列净组可显著降低左室射血分数（LVEF）≤40%心力衰竭患者的心血管死亡或心衰恶化风险达26%（图5）。基于此项研究结果，达格列净也成为了中国首个获批用于心衰（无论患者是否合并T2DM）治疗的SGLT-2i。

图5 DAPA-HF研究

随后，DELIVER研究^[16]则进一步探索了达格列净在不同类型心衰患者中的疗效，并将达格列净的心血管获益拓展至LVEF>40%的心衰患者。该研究显示，与安慰剂组相比，达格列净组可显著降低LVEF＞40%的心衰患者心血管死亡、因心衰住院或急诊就医的复合终点（P<0.001）。

基于已有的循证证据，SGLT-2i获得心衰领域权威指南的认可。2023年美国心脏病学会（ACC）发布的《射血分数保留的心力衰竭管理专家共识决策路径》明确推荐，射血分数保留的心衰患者使用SGLT-2i降低心衰住院或心血管死亡复合结局的风险（推荐强度：强；证据质量：A），推荐级别高于其他药物^[17]。

里程碑，DAPA-CKD研究为延缓肾病进程点亮曙光

CKD是糖尿病最为严重的并发症之一，既往延缓CKD疾病进程的治疗手段有限，因此探索更多有效的创新疗法是领域内研究学者面临的重大课题。DAPA-CKD研究结果的出炉，力证了达格列净在糖尿病和CKD治疗中的疗效。

DAPA-CKD^[18]研究显示，与安慰剂相比，对于伴或不伴有糖尿病的CKD患者，达格列净显著降低患者肾功能恶化[估计肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥50％或进展为终末期肾病]或心血管或肾病原因导致死亡的复合终点风险39％，显著降低患者蛋白尿（UACR）29.3%（图6,7）。

图6 DAPA-CKD研究主要终点

图7 达格列净降低整体人群的UACR

也正是因为这项里程碑式的研究，达格列净成为了中国首个获批用于治疗成人CKD（无论患者是否合并T2DM）的SGLT-2i。

小结

以达格列净为代表的SGLT-2i，是近年来降糖领域创新药物行列的“后起之秀”，其独特的作用机制，不仅可以安全强效降糖，还具有显著的心肾获益的作用（无论是否为糖尿病患者）。因此，逐渐从降糖药发展为糖心肾综合管理的基石用药。相信未来，随着更为广泛的临床应用，以达格列净为代表的SGLT-2i类降糖药物将惠及更多患者。