小心！氟马西尼拮抗后出现再镇静效应！
▷说到拮抗，肌松拮抗怎么能忽略呢？我们先复习一下
舒更葡糖是一种非竞争性拮抗剂。舒更葡糖包埋罗库溴铵形成1:1复合物，
由于舒更葡糖-罗库溴铵复合物的解离速率相当低，因此大部分复合物在没有解离情况下就被排出体外。因此，足够剂量的舒更葡糖不会导致复发，但需要注意的是，剂量不足可引起复发。
▷氟马西尼
➥氟马西尼是一种抑制苯二氮卓类药物镇静作用的拮抗剂。
➥由于其作用机制是竞争性的，氟马西尼和苯二氮卓类药物在苯二氮卓类受体周围的浓度都会影响氟马西尼的拮抗作用。高浓度氟马西尼和低浓度苯二氮卓类药物可增强氟马西尼的拮抗作用。
▷同样，其拮抗重新出现瑞玛唑仑镇静效应风险不可忽视，主要取决于➬两个方面
①大剂量氟马西尼
图1：横坐标为：瑞玛唑仑给药后时间；纵坐标：AB苯二氮卓受体占用率CD瑞玛唑仑效应区浓度的时间过程；虚线：0.16ug·mL-1 重新镇静阈浓度
⇨图1AB结果显示：给药后约10分钟，受体占用率开始增加。A（0.2 mg组）在20min后仅增加1%,但是B（0.5mg组）50分钟后增加9%
⇨图1CD结果显示：C（0.5 mg组）氟马西尼拮抗后，瑞马等效效应区浓度立即下降，但50min内从最小值0.12 μg·ml−1上升至0.17 μg·ml−1(图1D)。患者氟马西尼给予后2 min苏醒，25 min后再次镇静。
②瑞马唑仑总清除率下降
图2：瑞马唑仑总清除率低but氟马西尼总清除率正常；A 0.85L/min（正常清除率）和B 0.61L/min（较低清除率）；虚线：0.2ug·mL-1 重新镇静阈浓度
⇨图2结果显示：正常清除率患者不发生重新镇静，而总清除率较低患者则出现重新镇静。
▷总结
⇨如上图所示，大剂量氟马西尼是复发的风险之一（图1），因为其作用机制是竞争性拮抗。大剂量氟马西尼给药后，拮抗效应立即增强，但可能发生再镇静效应。
⇨ 瑞马唑仑总清除率较低是另一个风险（图2）。如肝脏血流量降低，因为瑞马唑仑主要由肝脏中羧基酯酶-1代谢。清除率较低患者，终止给药后，瑞马唑仑浓度下降较慢，残留浓度较高。当残留瑞马唑仑浓度较高时，氟马西尼逆转作用10min后消失。
▷那么问题来了?
③大剂量氟马西尼（0.5mg）分次、小剂量给药，其再镇静效应又如何呢？
⇨上图所示，首次给0.2mg间隔3min后0.3mg，依然出现了与单次大剂量0.5mg相似的再镇静效应[2]
④氟马西尼逆转后，肝功能障碍对氟马西尼药代动力学影响是否影响其拮抗效果呢?（上述我们提出了瑞马唑仑总清除率下降）
⇨因此，学者们又建模了→瑞马唑仑总清除率低and氟马西尼总清除率降低模拟患者
⇨一名严重肝功能障碍患者（与正常受试者相比，瑞马唑仑和氟马西尼总清除率分别降低了38.1%和57.4%）。
⇨上图所示，结果显示瑞马唑仑等效效应位浓度反弹增加，值得注意的是，氟马西尼拮抗后瑞马唑仑浓度立即增加，且持续超过100min。
因此，我们在看到瑞马唑仑的显著优势时[3]，如拮抗剂存在得以保证其安全性，这真的安全吗？（抛开剂量说都是耍流氓）；同样，瑞马唑仑虽经过酯酶代谢，但是我们只能谨慎提出其代谢对肝肾功能依赖小，能否应用于肝肾功能不全患者，仍需进一步研究。
✡本期参考文献均为letter，我们可以看到作者们从细节中注重科学研究细节，也从不断交流中获取新的灵感。
参考文献
[1] Masui K. Caution!! Reappearance of remimazolam effect after a flumazenil bolus: a larger bolus of flumazenil and a lower total remimazolam clearance are higher risks. J Anesth. 2023 Feb
[2] Masui K. Reply to "Re-sedation after a large dose of flumazenil". J Anesth. 2023 Feb
[3]White PF. Remimazolam - Can it become a cost-effective alternative to propofol for intravenous anesthesia and sedation? J Clin Anesth. 2023 Feb
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