全球首款灵活给药的口服GnRH拮抗剂解决3千万女性痛经问题

如果你是一位子宫内膜异位症（后简称“内异症”）患者，你可能会经历严重的痛经、慢性盆腔疼痛，甚至不孕、抑郁、焦虑。更痛苦的是，这样的症状可能会伴随你从第一次月经开始（月经初潮）直到绝经。

根据WHO数据，子宫内膜异位症影响到全球大约10%（1.9亿）的育龄妇女。目前尚无治愈方法，俗称“不死的癌症”，现有治疗手段通常以控制症状为目标，包括手术和长期药物管理。术后复发率逐年上升趋势，术后5年复发率可达50%。

如果你是一位子宫肌瘤患者，你也可能会经历痛经、月经改变，导致继发性贫血和不孕。根据《子宫肌瘤的诊治中国专家共识（2017）》，育龄期妇女的患病率可达到25%，尸体解剖统计发病率可达50%。

子宫肌瘤和内异症占据了中国育龄女性疾病负担的前两位。但与此同时，针对子宫肌瘤和内异症的医药市场却持续遇冷。常规治疗药物有非甾体抗炎药、激素类药物、复方口服避孕药（COC）、GnRH激动剂等。疗效不佳、影响日常生活、难以根据个体调节剂量、长期服用副反应等问题常使患者停止治疗，导致病情反复、生活质量下降。

2022年12月16日和2023年7月14日，葆正医药独家引进的GnRH受体拮抗剂Linzagolix完成了子宫肌瘤和子宫内膜异位症III期临床的首例患者入组，用于治疗成年育龄女性中至重度症状的子宫肌瘤和内异症相关疼痛。作为首款口服可灵活给药的GnRH拮抗剂，Linzagolix将提供全新的子宫肌瘤和内异症长期管理方案。

促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑分泌的肽类物质，作用于GnRH受体，促使垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。继而诱导性腺产生多种激素，在生殖调节中起重要作用, 构成下丘脑-垂体-卵巢调节系统。

近年，高活性的GnRH类似物实现大量人工合成并转入临床应用，主要分为注射用GnRH激动剂和GnRH拮抗剂。

■ 新一代GnRH拮抗剂

注射用GnRH激动剂被《子宫膜异位症长期管理中国专家共识》视为内异症药物治疗的“金标准”。当GnRH激动剂起效，外源性GnRH-a占据GnRH受体，垂体就不再对GnRH起反应，卵巢功能被抑制，雌激素分泌减少至绝经后水平。临床应用中，GnRH激动剂可以强效减轻内异症相关疼痛症状，一定程度缩小病灶。

虽然是一款可行性极高的激素替代药物，但GnRH激动剂在临床应用上问题不少：

1-给药方式目前为皮下注射或肌内注射，每4周一针，患者便利性和可及性差。

2-GnRH激动剂与GnRH受体结合后，首先造成FSH和LH短暂的大量释放，进而导致雌激素快速升高，引起患者短期内症状加重，被称为“点火效应”。因此患者使用GnRH激动剂需要忍受初始使用的病症加重、耐心等待数周后才能起效。

3-持续给药2-3周后，受体因被全部占满或耗尽，对GnRH激动剂不再敏感，即垂体受体脱敏，使FSH 和LH 大幅下降，雌激素水平受抑制。但具有正常月经周期的女性停药后约3个月才能恢复排卵。备孕患者需要长时间等待垂体功能恢复，同时极低状态的雌激素水平将导致患者出现显著的围绝经期症状，如潮热、阴道干燥、情绪不稳定、睡眠障碍等副作用。

无点火效应、起效快、垂体功能恢复快的GnRH拮抗剂很快闯入这一赛道，成为有力竞争者，解决临床困境。

GnRH拮抗剂与GnRH受体竞争性结合，直接抑制垂体性腺轴，给药后FSH和LH快速降低。与激动剂不同，GnRH拮抗剂可在卵泡期的任一时间给药，并即时产生抑制效应，且停药后垂体功能在2到4天内即可恢复。

葆正医药引进的非肽类GnRH受体拮抗剂Linzagolix，是全球首款可调整剂量的口服小分子GnRH拮抗剂。

■ 首个可调整剂量的口服GnRH拮抗剂

根据抑制效果的剂量依赖特点，Linzagolix开创了可调整的给药剂量，包括100mg和200mg，可分别单用或联合雌孕激素反向添加治疗（ABT）。

根据《柳叶刀》上发表的子宫肌瘤全球III期临床试验（PRIMROSE 1和2）结果，Linzagolix的四种给药方案（100mg、200mg单用及分别联合ABT）均对降低患者月经出血量有显著效果，其中200mg联合ABT组的达成率最高，分别达75.5%和93.9%。

其次，200mg单用组可显著缩小子宫和肌瘤的体积。在两项关键3期研究中，受试者平均子宫体积较基线相比可减少31%和43%，平均肌瘤体积可缩小45%和49%。

对于不适用激素反向添加疗法的患者，选择200mg或100mg单用的给药方案也可满足治疗需求。这意味着，Linzagolix可根据子宫肌瘤患者的状况实现个体化剂量方案选择。

2022年6月，Linzagolix片已在欧盟及英国获批上市，用于治疗成年育龄妇女中至重度症状的子宫肌瘤。12月16日，Linzagolix中国III期临床试验已完成首例受试者入组。

除用于子宫肌瘤造成的月经出血外，Linzagolix片还为内异症提供长期药物管理方案。在内异症治疗的2期EDELWEISS临床结果显示， Linzagolix可显著改善内异症相关疼痛。75mg、100mg、200mg剂量均显著改善痛经、总体盆腔痛、排便痛及患者健康状况(Quality of life)。

“作为一款口服药物，Linzagolix片的便携性、患者可及度都更好，使用场景也更多，同时也更具隐私性。这其实是对我们女性患者的一个便利。”葆正医药创始人季宝华在接受动脉网采访时表示。

在欧盟，除200mg单用被批准用于小于6个月的短期治疗、以缩小子宫和肌瘤体积，Linzagolix片的其他方案没有疗程限制，患者可长期使用。

“近些年来医美、生殖健康等话题越来越热，很多女性愿意在消费医疗上买单。但当这些女性真正患上疾病，影响生活质量的时候，走进医院却没有很好的药物。这是个大困扰。”季宝华表示，全球范围内妇科疾病赛道的关注度远远不够，创新药研发断层也是一大问题。

国内妇科创新药也具有同样的问题——临床需求巨大，但新型药物缺乏。季宝华讲到，“这一缺口是通过中成药、仿制药和原料药延申的激素制剂、避孕药来弥补的。但临床需求并没有被直接满足，还有很大的想象空间。”

基于这一想象空间，葆正医药推动自主研发与license in的双轮驱动，搭建起药物、保健品、医疗器械研发的临床及商业化平台。季宝华强调，“真正意义上的产品是要符合临床痛点去做临床药物。”

葆正医药的首个自研管线将目光投向了女性的辅助生殖领域。根据国家卫健委答复数据，2022年辅助生殖各项技术服务总周期数超过100万，出生婴儿数超过30万。同时，北京、辽宁相继将辅助生殖技术纳入医保。作为辅助生殖行业中炙手可热的细分赛道，试管婴儿技术（IVF）所受到的关注不断上涨。

但回归临床，更微小的需求还未被看到。试管患者由于自身黄体酮缺乏，移植周期需要大量依赖外界激素支持黄体。传统的黄体补充方式为黄体肌肉注射，但黄体酮本身为油剂，组织吸收缓慢，常形成肌肉硬结和疼痛、红肿，给试管女性带来了很大痛苦。

除肌注外，黄体酮补充的新方式是阴道凝胶给药。这一方式更便捷、更少痛苦，但也有其限制性，包括药渣易导致阴道炎、子宫出血患者无法使用、患者担心阴道给药影响胎儿等。葆正医药正在自研新型的黄体酮递送方式，可以在保证药效的前提下，提高安全性和耐受性。该项目目前正在全力推进中。

“有次展会分享后，我收到了一个好友申请，上面写着‘我就是那十分之一的内异症患者’，当时真的感受到一股激励。“季宝华提到，“所以，葆正医药要为中国女性带来更多普及、优秀、便利的解决方案。”

沿着妇科临床痛点需求，葆正医药的下一步将投向更年期综合症、早产综合征等疾病，动脉网也将持续关注。