手握“5+X”张王牌，最具预期差的创新药小王者

市场最为关注的环泊酚，2023年上半年销售收入约3.4亿元，同比2022年的1.29亿元增长163.57%（2022年全年4.35亿），目前已进入2400多家医院。据IMS数据显示，截至2023年Q1，环泊酚在静脉麻醉市场占有率已由2022年Q1的2.33%上升到8.39%，其市场占有率已经超越中/长链丙泊酚的市场占有率。

投资者如果仅仅看表观利润，完全无法了解作为国内首批转型创新药老牌药企海思科的核心价值，更多要从研发管线洞察公司价值。

毫无疑问的是，未来2-3年将是海思科的成长加速期，同时公司进入创新药的收获之年。

为何有此定论？一来公司的长效降糖创新药HSK-7653、镇痛创新药HSK-16149、渐冻症创新药利鲁唑口溶膜已经完成报产等待CDE批准上市并且镇痛重磅产品HSK-21542已经递交NDA，二来环泊酚正持续放量及今年海外三期临床完成，三来公司拥有大量潜力早期分子有望对外授权。

抛开潜在的BD预期不谈，2024年公司大概率将有5个创新药在市销售，四款药整体的销售峰值有望突破70亿的水平。

01

两大镇痛新药组合商业化将近，助力海思科创新药收入腾飞

海思科针对围手术期创新药进行了深度布局，除了现有强劲放量的麻醉新药环泊酚外，具协同性的两款镇痛新药也即将商业化，分别为临床三期的HSK-21542和报产阶段HSK-16149。

1、HSK21542：无论是从临床疗效、进度和开发策略角度看，HSK21542很可能将成为公司第二个重磅的品种。

HSK21542是镇痛加止痒双重作用的外周选择性κ阿片受体激动剂，主要有两个适应症，一是术后镇痛，对标的是临床常见的芬太尼、地佐辛等阿片类镇痛药。由于21542是作用外周不进中枢，所以成瘾性风险低，也避免了中枢作用的副作用。同时不做用于Mu受体，避免了便秘的副作用；二是瘙痒适应症，对标的是纳呋拉啡，但是由于其能进中枢，中枢副作用不能避免，而21542不存在这些副作用。

镇痛向来也是出大单品的领域，机理不明的地佐辛2019年国内销售额高达67.84亿元。另外，海思科管理层也指出：后续HSK21542和环泊酚会有很好的协同作用，预计上市后，上量速度比环泊酚快，市场空间会更大。

2、HSK16149：其是潜在普瑞巴林的me-better药物，适应症为糖尿病周围神经痛（预计国内2100万病患）。辉瑞的普瑞巴林是首个FDA批准用于糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛的药物，也是当前最畅销的镇痛药之一，18年的销售业绩为50亿美元。

试验数据表明，海思科的16149药效强于阳性对照药普瑞巴林，具备强效镇痛、长效镇痛、中枢副作用小等特点，可能对中至重度患者疗效更佳。当前国内对应糖尿病周围神经痛适应症的药物仍然缺位，普瑞巴林国内仅被批准用于治疗带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛以及癫痫部分性发作辅助治疗，预计HSK16149上市后因适应症差异化，将拥有良好的竞争格局。

除了镇痛新药组合外，海思科已报产的长效降糖新药HSK-7653作为降糖双周制剂，亦大概率能成为公司的现金奶牛品种，国内销售峰值有望迫近10亿。

02

管线体系扎实，环泊酚+3个NDA后持续有差异化重磅产品

海思科的的早期分子储备和新型药物创新平台十分丰富，一系列的临床后期和商业化品种之后，创新靶点包括近期在NASH适应症获得成功的THR-β靶点HSK31679、DPP1小分子抑制剂HSK31858等（均处于临床二期）。

1、HSK31679（THR-β）

甲状腺激素对细胞发育、生长和新陈代谢具有重要影响，甲状腺激素的作用由两种不同的甲状腺激素受体 (TR) 亚型介导，即THR-α和THR-β，THR-β在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。

（资料来源：公司官网）

中国高血脂症市场空间巨大，据中国高血压调查研究显示，2012—2015年中国≥35岁居民血脂异常总体患病率为34.7%，较2010年升高2～4倍，LDL-C水平升高已经成为中国心血管病的第三大归因危险因素，仅次于高血压和高钠饮食，严重危害着国人的心血管健康。

HSK31679片是海思科自主研发的一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂，拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症。目前正在北京大学第一医院开展Ⅰ期临床试验，本次Ⅰ期临床试验是为评估HSK31679片在健康人和LDL-C升高受试者中单次给药和多次给药的安全性、耐受性、药代和药效动力学以及食物对药代动力学影响，预计入组96名患者，该试验已于2022年2月28日完成首例患者给药。

目前，针对THR-β激动剂研发进度最快的是Madrigal公司开发的Resmetirom，目前正处于Ⅲ期注册临床阶段，用于治疗NASH。Madrigal于2022年1月31日公布了Ⅲ期临床初步数据，结果显示THR-β激动剂Resmetirom能够显着降低肝脏脂肪（MRIPDFF），并且显著降低了致动脉粥样硬化的脂质（包括LDL-C、ApoB和甘油三酯），同时安全性良好。

Madrigal公布的结果是NASH领域首个Ⅲ期试验结果，同时也是THR-β靶点的首个Ⅲ期结果，证明了THR-β激动剂具有降低血脂和治疗NASH的作用。

海思科开发的HSK31679在治疗高胆固醇血症的研发进度上处于国内第一的位置，随着中国社会的老龄化的不断加速和高胆固醇血症的年轻化，HSK31679有望在治疗原发性高胆固醇血症领域有一番作为。

（资料来源：医药魔方）

2、DPP1小分子抑制剂HSK31858

非囊性纤维化支气管扩张症是一种慢性炎症性疾病，表现为支气管永久性扩张。患者的症状表现为持续的咳嗽和咳痰。支气管扩张炎症是嗜中性粒细胞主导的，当中性粒细胞激活时，会释放嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶。中性粒细胞在骨髓中成熟期间，中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP）被二肽基肽酶 1（DPP-1）通过去除 N 末端二肽激活，激活后的NSP被包裹进颗粒中，随嗜中性粒细胞进入循环系统。

（资料来源：公司官网）

支气管扩张症的市场空间巨大。据不完全统计，我国7省市40岁以上居民患病率约为1.2%，且支气管扩张症患病率随年龄增加而增高，目前尚无针对支气管扩张的治疗药物，均为对症治疗以及处理并发症，约有170万-600万支气管扩张患者无法得到适合的治疗。

HSK31858是海思科自主研发的一种口服、强效和高选择性的二肽基肽酶 1（Dipeptidyl Peptidase 1, DPP1）抑制剂。HSK31858作为DPP1抑制剂，可通过抑制嗜中性粒细胞NSP酶的活化，来抑制嗜中性粒细胞的活化和向循环系统的释放。

HSK31858目前正在广州医科大学附属第一医院开展II期临床试验，预计入组210患者，该试验将在全国25家研究中心同步开展，旨在评估不同剂量的HSK31858在非囊性纤维化支气管扩张（NCFBE）患者中的有效性及安全性。2022年12月8日海思科创新药HSK31858片Ⅱ期临床试验完成了首例受试者的入组和用药。

目前针对DPP1小抑制剂研发进展最快的是Insmed开发的Brensocatib (INS1007)，用于治疗支气管扩张症，Brensocatib已被FDA授予了突破性药物资格。

（资料来源：医药魔方）

DPP1抑制剂治疗支气管扩张症已经证明被安全有效，2020年9月，Insmed公司宣布brensocatib治疗非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）的2期临床研究WILLOW达到主要终点。试验结果发表于《新英格兰杂志》，结果显示与安慰剂相比，2种剂量（10mg和25mg）brensocatib显著延长了24周（6个月）治疗期间发生首次肺部加重的时间，在试验期间的任何时候，10mg组与安慰剂组相比加重风险降低了42%，25mg组与安慰剂组相比加重风险降低了38%。而且，与安慰剂相比，brensocatib也显著降低了肺部加重的发生率，此外，在24周治疗期间，痰液中的活性中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）浓度与安慰剂相比呈剂量依赖性降低。

（资料来源：N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2127-2137.）

海思科的HSK31858研发进度处于国内首位，从Insmed公司公布的结果来看，DPP1抑制剂治疗支气管扩张症具有非常大的潜力，同时国内支气管扩张症治疗存在着大量的未满足的需求，凭借着海思科优秀的临床能力，有望加速产品的获批上市，造福广大的患者。 

03

PROTAC解决长期想象力问题

Protac是小分子药物的一项颠覆性技术，海思科对其布局已久。作为第一家国内开启临床试验的公司，海思科已经对Protac技术进行了超过三年的探索，目标是开发针对肿瘤和自免疾病的Best-in-class、高选择性且口服有效的蛋白降解药物。目前已经开发了针对肿瘤、自免的FIC产品，拥有早期产品20多个、提交专利30余项。

目前已有三款产品进度临床开发阶段，BTK-protac分子HSK-29116、EGFR-Protac分子HSK4011目前正在进行一期临床，雄激素剪接变异体降解剂HSK38008获批临床。

1、HSK38008雄激素剪接变异体降解剂

前列腺癌是全球男性发病率排第2位、死亡率排第5位的恶性肿瘤。在全世界范畴内，前列腺癌的发病数达到141万。在美国，前列腺癌的发病率已高于肺癌，成为危害男性健康肿瘤的首位肿瘤。

（资料来源：海创药业招股书）

全球市场研究和咨询机构Nova One Advisor的数据显示，2021年全球前列腺癌治疗市场规模估计为152亿美元，预计到2030年将增加到249亿美元。预计在2022年至2030年期间，将以9.4%的复合年增长率增长。

前列腺癌细胞的生长具有特征性的雄激素依赖性，因此去除雄激素治疗是转移性前列腺癌的基础治疗手段。然而，长期使用雄激素剥夺疗法（ADT）治疗前列腺癌会不可避免地导致去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发生，因此，在进一步改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者有效治疗方面，仍存在未满足的医疗需求。

大量研究表明在CRPC中AR仍然是关键的致癌驱动因素。尽管已经有多代AR拮抗剂（如恩扎鲁胺）进入临床使用，但多种机制导致的抗雄激素耐药性在CRPC中依然会迅速出现。因此，迫切需要一种新的治疗方法来解决这一未被满足的临床需求。

AR是一种核受体，主要分为三个功能域，包括内在无序的N端结构域NTD，高度保守的DNA结合结构域DBD，以及由铰链区相连的配体结合结构域LBD。其中，LBD区含有一个隐藏的口袋，该口袋被称为雄激素结合位点，也是现有AR拮抗剂的主要作用位点。抗雄激素治疗一段时间后，AR-LBD区会产生点突变和剪接变异，这是导致耐药的重要机制。

（资料来源：J Med Chem. 2022 Dec 22;65(24):16128-16154.）

目前最常见的剪接变异为雄激素受体变体7(AR-V7)，已有大量的研究证明AR-V7与前列腺癌的进展有着密切的关系，目前针对AR-V7进展最快的是瑞博生物开发ASO疗法的AZD5312，正处于Ⅱ期临床阶段，用于治疗去势抵抗性前列腺癌，当前并没有处在临床阶段的PROTAC疗法。

HSK38008是公司自主研发的全球首个口服雄激素剪接变异体降解剂，用于前列腺癌的治疗。可通过蛋白酶体途径将雄激素受体剪接变异体降解，阻断雄激素受体信号通路的传递来达到治疗前列腺癌的目的。我们推测HSK38008可能为AR-V7靶点。

2023年1月30日，HSK38008的临床试验申请获CDE受理，鉴于AR-V7靶点在前列腺癌中的重要作用和庞大的前列腺癌人群，未来HSK38008临床一旦成功，将能够很好的满足前列腺癌的治疗需求，价值极大。

2、HSK29116国内第一个BTK-PROTAC，直接上全球多中心临床

BTK抑制剂的市场成长空间的广阔性已经被已有药物充分验证，强生的伊布替尼在2019年的销售峰值达到82.49亿美元，在全球10大肿瘤治疗药物榜排名前列。

而利用Protac技术研制对BTK蛋白的降解策略，无疑是“降维打击”。

海思科的HSK29116管线，具有双重抗肿瘤机制（蛋白抑制+蛋白降解），有望克服传统BTK抑制剂治疗B细胞淋巴瘤中耐药突变的问题。

HSK29116启动的首项临床试验，为一项开放、非随机化、单臂、国际多中心Ⅰ期临床，主要研究者是江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院李建勇教授。试验目的是：评估HSK29116在复发或难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤受试者中的安全性和耐受性，该研究计划在中国境内入组86人，国际入组126人。

3、HSK40118 国内首款EGFR-protac

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年死亡人数可以达到140万至160万，占所有恶性肿瘤死亡人数的18%，具有高病发率、高死亡率的特点，尽管目前已有三代EGFR抑制剂获批上市，但耐药性问题还是难以克服。

PROTAC技术在克服EGFR突变耐药性上具有极大优势，包括：①通过降解蛋白发挥更彻底的阻断EGFR的促癌功能，抗肿瘤作用可能更强；②发挥PROTAC的催化功能，用药剂量更低，作用时间更长；③克服传统EGFR抑制剂的耐药问题。

目前，已经开发了多种EGFR的PROTAC降解剂，并且在临床前研究中表现出较好的治疗效果，海思科开发的HSK40118是国内首款获批临床的EGFR-protac，已经在今年3月底入组首例患者。

结语：在国内，很难想象一个Biotech有如此丰富和扎实的管线梯队体系，无论是在短期商业化、中长期潜力挖掘都充满想象力，但海思科作为传统转创新的药企做到了这一点。

未来，如果公司能够一步步兑现旗下管线预期，那么未来的国内Big Pharam，将有海思科一席。