肥胖已经成为全球的一个主要公共卫生挑战，它可能导致代谢综合征、心血管疾病等多种慢性疾病。对于那些仅靠饮食和运动难以改善的肥胖状况，科学家们已经研发出一系列的减肥药物，旨在对抗肥胖的不良影响。近期，德国马克斯·普朗克代谢研究所的研究人员发现，这些减肥药物不仅能帮助人减轻体重，还可能增进大脑的联想学习能力。这项研究成果已发表在《自然》杂志的子刊Nature Metabolism上。
在不断变化的环境中，我们对感官信息的学习和联想对于应对选择性压力并维持生存至关重要。经过多年的进化，我们的神经回路能够接收并整合这些外部环境的信息与身体内部的信号通路，进而形成感官联想，以调整和适应我们的行为反应。比如，当我们看到电炉发出红光时，大脑会联想到触碰它可能导致烧伤的风险。通过这种方式，大脑能够理解并预测某一刺激后可能出现的结果，让我们在不断变化的环境中趋利避害从而生存下来。这种联想学习为神经连接的形成提供了基础，它主要由大脑中的多巴胺能中脑区域来控制。这一区域含有许多生理信号分子的受体，包括胰岛素，使得我们的行为能够根据身体的实际需求做出调整。胰岛素是极为关键的代谢调节因子，除了调控机体的血糖水平，它还可以通过多种机制促进脂肪细胞甘油三酯储存，并通过刺激脂肪组织中的脂蛋白脂肪酶活性来增加对脂肪酸的摄取。肥胖患者往往容易出现胰岛素敏感性下降，继而加重一系列代谢异常状况。当胰岛素信号异常时，它又会对肥胖患者的大脑带来什么影响呢？
为了探明这个问题，研究人员招募了两组研究对象：一组由体重正常且胰岛素敏感性高的受试者组成，另一组由胰岛素敏感性降低的肥胖受试者组成。试验过程中，这些受试者随机服用安慰剂或者减肥药物利拉鲁肽（liraglutide）。作为一款胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，利拉鲁肽可以调节胰岛素分泌，并且有效改善胰岛素抵抗状况、保护胰岛β细胞功能。研究人员发现，与正常体重的受试者相比，肥胖患者的联想学习能力更弱，调控这种学习行为的大脑区域活动减少。研究人员在晚间为受试者注射利拉鲁肽或安慰剂，并在第二天早上安排他们进行一项学习任务，以便测量这些受试者的联想学习能力。研究人员惊喜地发现，仅仅使用了一剂利拉鲁肽后，肥胖患者的联想学习能力便得到了修复，与正常体重受试者之间的大脑活动也不再有显著差异。换句话说，利拉鲁肽使得肥胖患者的大脑活动恢复到正常体重人群的状态。
这些发现更新了人们对于代谢和神经活动之间关联的认知。这些结果证明，联想学习等认知行为不仅取决于外部环境条件，还取决于身体的新陈代谢状态。因此，一个人的体重状况也将影响大脑如何学习将感觉信号联系起来、由此产生何种动机继而驱动我们的行为。这一结论与既往研究中观察到的，减肥药物能恢复正常的饱腹感、使人们减少进食从而减轻体重的结果不谋而合。众所周知，肥胖会导致能量代谢的改变和细胞胰岛素敏感性的降低。但是，除了代谢上的不利影响，胰岛素敏感性的降低还会影响神经系统的功能。胰岛素对于腹侧被盖区（VTA）的多巴胺（DA）神经元存在抑制作用，可抑制其兴奋性突触传递，通过提高其清除率来降低DA浓度，并减少DA释放到伏隔核中——该区域被认为是大脑的“快乐中枢”，对于食物、毒品等刺激产生应答。胰岛素和GLP-1都被发现影响了啮齿类动物和人类的奖赏动机。然而，以往的研究并没有提供直接证据证明GLP-1和胰岛素在调节联想学习中的作用。
这篇研究的结果证实，代谢信号的损伤（如肥胖中胰岛素敏感性的损伤）会导致联想学习的缺陷。与这一发现一致，既往的研究报道了肥胖个体在工作记忆和刺激奖励学习方面存在缺陷，这些发现表明肥胖人群的学习能力受损很可能与中伏隔神经通路中的异常有关。而GLP-1可通过调节中脑通路内适应性预测误差（adaptive prediction errors）的编码，修复肥胖人群的联想学习能力。研究人员下一步计划进行更多的研究，以确定利拉鲁肽在分子水平上的作用机制。同时，他们还计划研究其他提高胰岛素敏感性的方法（如减肥试验和胰岛素增敏剂），在恢复大脑联想学习方面是否显示出与利拉鲁肽类似的促进作用。虽然这篇研究的发现十分令人惊喜，但研究人员也警告称即使是那些没有患其他疾病的肥胖青少年，他们的大脑功能也可能出现变化。因此，预防肥胖在未来的医疗保健系统中应被赋予更大的重要性。相对于终身依赖药物治疗肥胖及其相关并发症，预防肥胖显然是更为理想的选择。参考资料：
[1] Hanssen, R., Rigoux, L., Kuzmanovic, B. et al. Liraglutide restores impaired associative learning in individuals with obesity. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00859-y
[2] Anti-obesity drug improves associative learning in people with obesity，Retrieved August 21st, from https://www.medicalnewstoday.com/articles/anti-obesity-drug-improves-associative-learning-in-people-with-obesity
