抗癌新药里的“双面胶”：获批儿童肿瘤适应症

5月4日，百济神州宣布中国国家药监局（NMPA）已批准贝林妥欧单抗（倍利妥®，BLINCYTO®）新适应症，用于治疗儿童复发或难治性（R/R）CD19阳性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。

贝林妥欧单抗是全球首个靶向CD3和CD19的双特异性抗体药物。此前，在2020年12月3日，贝林妥欧单抗已获得国家药监局批准上市，用于治疗上述适应症的成人患者。

ALL是急性白血病的一种类型，特点是骨髓和淋巴组织中有不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集。ALL包括急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）。

ALL也是儿童中最常见的恶性肿瘤，占儿童白血病的75%-80%。如今贝林妥欧单抗获得批准，对于儿童患者来说，是一个好消息。

因为有单身的人，所以就有光棍节。有人不愿意过关棍节，所以想脱单。

抗癌药物里也有单抗，为了提高抗癌的活性，所以就有了双抗。

单抗，是“单克隆抗体”的简称，指的是产生这抗体的细胞，都来自同一个原始细胞。双抗，是“双特异性抗体”的简称，是通过基因和蛋白质工程的技术，让两个单抗脱了单，成了双。

比如说贝林妥欧，就是一个CD19的单抗和一个CD3的单抗融合而成。制造双抗的方式有很多种，在设计制造贝林妥欧的时候，科学家只是选取了抗体上的抗原结合区，通过基因工程的手段，把两个抗体的抗原结合区连接到了一起。（虽然贝林妥欧是一个“双特异性抗体”，但是通常还是被称为单抗。）

为什么非要把这两个抗体搞在一起？

CD19是B细胞表面的一个常见蛋白，在很多源自B细胞的肿瘤细胞上，就有CD19，所以CD19也就成了治疗这些肿瘤细胞的靶点。而CD3，则是T细胞表面一个有重要功能的蛋白。

所以，贝林妥欧就有了同时结合CD19和CD3的功能，就像是一块“双面胶”，左边粘住了T细胞，右边粘住了癌细胞。这种类型的分子，也有了一个名字：双特异性T细胞衔接器（Bispecific T cell Engager），英文简称BiTE。

BiTE，有“咬”的意思，所以CD19和CD3单抗脱了单，成了双面胶，就是靠“咬”，硬生生地把T细胞和癌细胞拉在一起。

原来以为两个单抗脱了单，成了双，事就完了，没想到竟然还抢了红娘的剧本，牵起了红线，让T细胞和癌细胞走到了一起。

不过，很多“在一起”，结局都是悲剧。

T细胞和癌细胞近距离亲密接触之后，命运各自有所不同：T细胞却被激活了，癌细胞却消亡了。

CD3就像是T细胞上激活键，被“双面胶”咬住之后，T细胞就被激活了。T细胞通过分泌穿孔素（“暗器”）在癌细胞的细胞膜上穿孔，再通过分泌的颗粒酶来杀死癌细胞。但是，这需要距离靠得近，效果才能发挥好，如果太远了，暗器就会失去了准头。有了双面胶之后，T细胞能稳稳地贴在癌细胞上，闭着眼睛也能把癌细胞杀死。

贝林妥欧导演的这场悲剧，对于癌症患者来说，却是喜剧。

以上是不严肃的科普剧本。作为严肃的科普，要说一个药有没有用，一定要说一说临床研究数据。

2014年，贝林妥欧成为全球首个获得批准的BiTE。贝林妥欧最先获得FDA批准的适应证，是“费城染色体阴性（Ph-）的复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）”，

这是一种不太常见的ALL，癌细胞源自“前体B细胞”，所以表面有CD19。但为什么是“费城染色体阴性”患者才能用？因为这些患者无法使用伊马替尼等靶向药，急需新的治疗性药物。

支持贝林妥欧获得批准的关键性临床试验，是一个多中心的单臂试验，共有185名成年人患者，全都接受了贝林妥欧治疗。试验结果表明，32％的患者在治疗后达到完全缓解，身体里已经查不到癌细胞，缓解期中位数时间为6.7个月。

贝林妥欧的首次批准，是通过加速审批通道获得的，还需要在随后的临床试验中验证临床获益。贝林妥欧治疗后患者获得的完全缓解，是否最终能转化成总生存（OS）的获益？毕竟对于癌症患者来说，OS获益才是治疗有效的“金标准”。

随后完成的3期临床试验(TOWER临床研究)回答了这个问题[1]。贝林妥欧没有让人失望，与化疗相比，贝林妥欧治疗组的总生存（中位数, mOS）显著提高了（7.7个月 vs. 4.0个月），死亡风险减少29%（HR 0.71, 95% CI 0.55 - 0.93; P = 0.01）。

值得一提的是，其他的临床试验表明，贝林妥欧对费城染色体阳性（Ph+）的患者也有效，因此在2017年贝林妥欧获得FDA完全批准的时候，适应证修改为“成人和儿童的复发性或难治性前体B细胞ALL”，不再受限于费城染色体的状态。

2018年3月，贝林妥欧获得新适应症的批准，用于治疗首次或第二次完全缓解后有微小残留病变（MRD）的B细胞前体ALL（MRD大于或等于0.1％, 成人和儿童）。

对于血液/骨髓系统肿瘤患者，在治疗之后，即便常规检查达到了完全缓解，但如果采用更高灵敏度的检测，还是可能查出极少量癌细胞，这就是MRD。这些残留的癌细胞会导致患者病情的复发。因此，治疗的最高标准，不是达到一般的完全缓解，而是要MRD也需要达标。

在临床试验中，对于接受经一线、二线治疗达到完全缓解，但仍有微小残留病变的患者，继续使用贝林妥欧进行了治疗。5年随访发现，使用贝林妥欧治疗后，患者mOS为36.5个月，其中78%的患者在用药一个周期后MRD转阴（低于检测灵敏度阈值，<0.01%），而这些MRD转阴的患者mOS也更长，达到了38.9个月 [2]。

对于新诊断的Ph+ALL患者，如果使用贝林妥欧与达沙替尼（第二代酪氨酸激酶抑制剂）联合治疗，完全缓解率可以达到98%！在18个月的随访时间内，患者总生存率和无疾病生存率高达95%和88% [3]。这为Ph+新诊断患者探索出了一条无化疗的新路径。

2020年，贝林妥欧的全球销售额达到 3.79 亿美元。不管作为红娘还是抗癌药物，贝林妥欧都是成功的。

但是，这么一个成功的“双面胶”，当年却差点就被放弃了。

2001年，在使用贝林妥欧治疗淋巴瘤的1期临床试验中，不但看不到抗癌效果，而且发现患者在治疗中出现了神经毒性[4]！

这是怎么回事呢？

在脱单的过程中，抗体的Fc结构被删节掉了，这样使得 “双面胶”的分子量较小，可以增加渗透性。

也正是因为这个操作，贝林妥欧在人体内的半衰期只有2小时，也就是说，每过2小时，体内的贝林妥欧就会减少一半。要维持药物的活性浓度，有两个办法：或者每次大剂量注射，按照一定的时间频率反复注射；或者采取打点滴的方式，低剂量、连续输液。

可能因为病理的原因，也可能因为治疗所致，患者的血脑屏障通透性会增强，如果一次注射的剂量太大，就会有较大量的抗体分子进入中枢神经系统(CNS)，与CD19阳性的细胞结合，释放细胞因子，造成神经毒性 [5]。

在早期临床试验中，贝林妥欧是每天注射一次，每次需要注射的剂量很大，导致副作用太明显。

意识到问题的症结之后，临床方案获得了修改，变成了目前打点滴的方式，通过使用输液泵，以恒定流速连续静脉输注给药。这样，“双面胶”就变成了涓涓细流，源源不断地进入人体，而不是像郑州的暴雨那样，一下子灌入。

注射方式的问题解决了，但是要注射多久呢？

在贝林妥欧注射到患者体内后，如果检查血液循环系统里的T细胞数量，就会发现一个奇怪的事情：T细胞数量减少了！

当然，这不是因为T细胞真的减少了，而是因为T细胞都被调动起来，奔赴到肿瘤组织，所以在血循环系统里看不到了。这应该是个好事，但却带来了一个问题：癌细胞需要一个一个地干掉，如果T细胞余额不足，不能源源不断地奔赴癌组织，但癌细胞又在不停地增殖，此消彼长，那抗癌的效果也还是不行。

好在坚持注射贝林妥欧之后，T细胞的数量会逐渐增长，在18天左右达到峰值。所以，目前贝林妥欧的一个治疗周期是28天，需要连续输液给药。

在欧美，药价与住院的费用是非常昂贵的，如果患者需要住院28天，治疗成本就会太高。而目前贝林妥欧单抗可以使用非常简易的输液泵，在第一个周期的治疗中，患者只需要在头9天住院，确认没有安全性问题，此后便可自行在家治疗；在第二个周期的治疗中，患者也只需要在头2天住院。

抗癌不容易，做抗癌新药也不容易。每一个光鲜靓丽的抗癌药物，都走过了曲折的道路。

“双面胶”也不例外。

参考文献：

[1] H. Kantarjian, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia, The New England journal of medicine 376(9) (2017) 836-847.

[2] N. Gökbuget, et al. Blinatumomab forminimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, Blood 131(14) (2018) 1522-1531.

[3] R. Foà, et al. Dasatinib–Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults, New England Journal of Medicine 383(17) (2020) 1613-1623.

[4] K. Dhingra, ‘Industry corner: perspectives and controversies’: a new series in Annals of Oncology, Annals of Oncology 26(7) (2015) 1279.

[5] T. Jain, M.R. Litzow, Management of toxicities associated with novel immunotherapy agents inacute lymphoblastic leukemia, Therapeutic Advances in Hematology 11 (2020)2040620719899897.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。）