原创 | 减肥药里程碑：tirzepatide降低20%体重

今天礼来公布了其GLP/GIP受体双激动剂tirzepatide的一个减肥三期临床结果。这个试验招募2539位肥胖并有一种伴随疾病但不是糖尿病的患者，比较三个剂量（5、10、15毫克）tirzepatide与安慰剂对体重影响，用药72周三个剂量分别降低体重16%、21.4%、22.5%，安慰剂降低2.4%。这令tirzepatide成为第一个比安慰剂平均多降低20%体重的减肥药，15毫克组有63%患者减肥超过20%。中高剂量组至少降低5%体重患者比例分别为89%和96%，而安慰剂组为28%。当然这个药物也有比例较高GI副作用，高剂量组恶心、腹泻、呕吐便秘患者比例分别为31%、23%、12.2、和11.7%，安慰剂组分别为9.5%、7.3%、1.7%、和5.8%。退组率三个剂量组分别为14.3%、16.4%、和15.1%，安慰剂组退组率为26.4%。

肥胖虽然被很多人认为只是一个形象问题，但肥胖更是一个多种慢性病的风险因素。就连新冠死亡风险也直接与肥胖有关，当然这不能成为封城时居民供应不足的借口。在人类漫长的生存史上，饥饿是比肥胖严重得多的问题。只是在过去50年因为技术的进步人类吃饭问题从不够吃变成了吃不够，加上体力劳动从社会生活中逐渐让位给脑力劳动，还有人发明了手机、电子游戏等让人长时间不活动的娱乐工具，令肥胖成为现在社会一个非常严重的健康问题。美国最严重的州肥胖率达到40%，以至于肥胖可能第一次逆转人类过去几千年寿命持续延长的大趋势、出现寿命增长拐点。

所以减肥无论从社会价值还是健康收益看都是一个巨大的机会，事实上制药业也确实曾经投入巨资试图攻克这个难题。但是减肥有几个天然障碍，一是在食物高度缺乏筛选压力下人类演化出一套十分有效的能量储存系统、很难通过单个药物重新设置平衡点。二是社会通常把肥胖误解成一个轻微疾病，所以对减肥药的安全性要求极高。三是传统上认为减肥这种超常见疾病只有口服才能被接受，这把生物大分子在外。口服药物通常是作用于中枢的小分子，不可避免地有一定中枢副作用。这一是影响依从性，二是限制耐受剂量、间接降低疗效。过去20年上市过几个口服减肥药，不仅疗效一般、没有超过降低10%体重这个行业标准的，而且都有不同程度副作用，导致这几个产品商业上都比较失败。

GLP激动剂是一类传奇药物。首创药物Byetta在2005年就已经上市，但过去近20年围绕优化降糖、减肥两个主要疗效和使用方便性这个领域出现了多个所谓的me-better药物。Byetta要一天注射两次，后来诺和诺德开发了一天注射一次的利拉鲁肽，并成为历史上第一个针剂减肥药物。后来AZN、礼来、葛兰素先后开发了一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum。而诺和诺德的索玛鲁肽则是集大成者，有口服和注射两个版本、同时拿下降糖和减肥，并在大型试验中显示降低CV风险。索玛鲁肽有望成为代谢病的超重磅药物。

Tirzepatide是胃肠分泌促胰岛素分泌激素GIP和GLP受体双激动剂，主要是GIP的氨基酸序列，与索玛鲁肽类似都是通过脂肪酸修饰延长半衰期。这个产品在肥胖糖尿病患者曾在减肥指标击败了索玛鲁肽的最高批准剂量，今天这个数据打破减肥历史记录、对索玛鲁肽是个巨大威胁。Tirzepatide和所有GLP药物一样耐受性是个潜在问题，也有人怀疑GI副作用本来就是疗效来源之一。但从安慰剂组退出率高于用药组的事实看，药物不良反应比无法减肥比对患者来说还是更可以忍受。