原创 | SGLT2抑制剂Farxiga降低HFpEF患者死亡风险

今天阿斯列康公布了其SGLT2抑制剂Farxiga在一个叫做DELIVER的心衰三期临床的顶层数据。这个试验招募6263位左心室射血分值高于40%的HFpEF患者、包括糖尿病和非糖尿病患者，在标准疗法背景上加入Farxiga，一级终点是死亡、心衰住院、心衰急诊组成的复合终点。今天没有公布具体数据，但说区分达到统计显著并临床上有意义。这是少数成功的HFpEF三期临床试验，此前Farxiga已经显示HFrEF患者收益。

心衰是一个机理复杂的常见大众病，全球约有患者6400万、其中轻微射血不足和射血正常（>40%）患者占约一半。虽然HFrEF亚型最近几年有几个药物上市，但HFpEF亚型因为机理复杂繁多令无数神药无功而返、包括Entresto，但后来FDA还是批准了Entresto用于HFpEF。礼来和BI同类药物恩格列净去年在一个叫做EMPEROR-Preserved的HFpEF三期临床试验中达到主要终点，有望捷足先登。去年罗氏的原发性肺纤维化（IPF）药物Esbriet在一个叫做Pirouette的二期临床也显示一定疗效，但并没有进入三期开发的计划。

SGLT-2抑制剂通过抑制葡萄糖在肾小管重吸收而降低血糖，最早作为糖尿病药物开发。今天这个试验糖尿病和非糖尿病患者都受益说明降糖并非改善心衰机制，心衰收益的速度也与降糖机制不符。事实上SGLT2抑制剂作为降糖方法都显得简单粗暴、说白了就是把葡萄糖都尿出去，早期并不被业界看好。Farxiga本来是AZN与施贵宝合作开发、后来施贵宝把糖尿病业务卖给AZN退出。虽然Farxiga是继强生首创药物坎格列净的第二个同类药物，但上市并不顺利。FDA曾因为这个药物在三期临床试验中显示有可能增加膀胱癌、乳腺癌风险并引起尿路感染拒绝过其上市申请。

SGLT2抑制剂上市时正是DPP4抑制剂最风光的时候，这类血糖依赖性降糖药使用方便、安全性非常好，几个产品都在上市后超大型CV安全性试验中显示非常好的安全性。SGLT2抑制剂却在临床试验中小毛病不断，所以整个家族与DPP4抗争中处于下风。礼来与BI在DPP4也有合作，但开发进度不如默沙东、linagliptin是第四个上市的同类药物。虽然没有肾排泄问题所以肾功能障碍患者也适用，但凭这点灵活性未能撼动Januvia的先发优势。礼来和BI因此深刻感受到落后就要挨打的困境，做出一个改变SGLT2整个家族命运、当然也改变二者开发的第三个同类药物恩格列净命运的决定。当时FDA因为Avandia事件要求新机理糖尿病药物必须做心血管安全性试验，礼来一不做二不休，把CV安全性试验改成CV收益试验。

2015年这个叫做EMPA-REG的四期临床试验显示使用3年恩格列净可以降低38%的心脏病死亡率，32%全因死亡率，令恩格列净成为第一个显示心血管收益的降糖药物、也弯道超车成为SGLT2家族老大。这个重要发现为其它同类药物指明了前进方向，多个SGLT2抑制剂都显示心衰活性、包括HFpEF这种长期无法解决的医学难题。后来SGLT2抑制剂的应用还扩展到另一个超大慢性病CKD，和GLP1激动剂类似成为过去20年慢性大众病治疗最重要的一类药物。今天这个结果进一步巩固了这类多才多艺药物的地位，也说明天下无马可能主要是因为我们目不识丁。