重磅获批！客观缓解率爆表的ALK抑制剂迎来“三代同堂”

健康

2022-05-15 23:05

近日，辉瑞宣布全球首个第三代ALK抑制剂洛拉替尼（博瑞纳）在中国获批上市，适应症为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

至此，国内ALK抑制剂实现了“三代同堂”。

在中国肺癌治疗整体迈进精准治疗的时代背景下，ALK融合领域的进展十分迅速，三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了序贯用药格局。同时，由于ALK抑制剂疗效显著，极大地延长了患者的生命，引得各大药企争相布局。

“钻石突变”

间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(ALK)基因位于2号染色体的短臂上(223)，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶。该激酶由1620个氨基酸组成，属于胰岛素受体超家族，在中枢神经系统的发育中起重要作用。

ALK基因在包括非小细胞肺癌、间变大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤在内的一系列恶性肿瘤中被发现，存在重排、点突变或扩增。其中，染色体重排导致与其他基因融合产生ALK融合基因突变最为常见。

ALK融合基因突变常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌。2007年，ALK融合基因首次被发现并证实为肺癌驱动基因，成为非小细胞肺癌的一个重要靶点。

因ALK融合基因突变发生率比较低，使用相应的靶向药可以获得很好的疗效和更长的生存期，因此ALK融合基因突变又被称之为“钻石突变”。

▲ALK-TKI的作用机理，来源：贝达药业招股书

肺癌发病率及死亡率在全球及中国一直呈增长趋势。

就发病率而言，肺癌在全球及中国所有类型癌症中分别居第二及第一位，而就死亡率而言，肺癌在全球及中国所有类型癌症中位居第一。

中国肺癌患者新病例数量由2016年的81.34万例增至2020年的92.41万例，2016年至2020年的复合年增长率为3.2%。非小细胞肺癌占肺癌发病率的约85%，而其中，有5-7%的患者伴有ALK突变。

随着ALK抑制剂在中国的不断获批上市，2020年，中国的ALK抑制剂的市场规模达到30亿元，2016年至2020年间的复合年增长率为67.2%；预计到2025年市场规模将达到85亿元，2030达到139亿元。

▲中国ALK-TKI药物市场规模，来源：贝达药业招股书

“三代同堂”

目前，在我国上市的ALK抑制剂总共有6款。

▲我国已获批上市的ALK抑制剂，来源：美柏医健整理

克唑替尼是首个在全球上市的ALK抑制剂，2006年被发现对携带EML4-ALK融合基因表达的肿瘤细胞具有抑制作用，并开始I期临床试验，2011年通过快速通道被美国FDA批准上市，引发轰动。作为一款从开始研发到上市时间最短的“传奇药物”，克唑替尼在抑制Met、ALK、ROS等靶点方面都展现出了良好的效果。2013年1月，克唑替尼在中国获批上市。

在Profile1014研究中，172名患者服用克唑替尼治疗的中位无进展生存期(PFS)为10.9个月，客观缓解率(ORR)为74%；在Profile1029研究中，东亚人群中的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者一线接受克唑替尼治疗的客观缓解率高达88%。

但是克唑替尼也存在一些严重不足。大部分患者在接受克唑替尼治疗不到1年就会发生耐药；并且，克唑替尼因为难以透过血脑屏障，经克唑替尼治疗的患者，脑转移发生率高达50%。

▲来源：辉瑞官网

不过不必担心，二代ALK抑制剂替代方案很好地解决了克唑替尼的不足。

在中国上市的二代ALK抑制剂有4款，包括塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼。

2014年，诺华的塞瑞替尼在美国上市，开启了第二代ALK抑制剂的新时代。2018年，塞瑞替尼在中国上市，同年通过价格谈判被纳入国家医保目录。2020年，国家药监局正式批准塞瑞替尼单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。自此，塞瑞替尼进入中国一线治疗非小细胞肺癌方案。

在ASCEND-8研究中，塞瑞替尼的客观缓解率(ORR)达到了75%以上。

▲来源：诺华官网

罗氏的二代ALK抑制剂开发稍晚于诺华，不过后来居上。2015年，罗氏的二代ALK抑制剂阿来替尼在美国上市，疗效要明显好于第一代产品。阿来替尼的出现，让很多人看到了将癌症转变为慢性病的希望。2018年8月，阿来替尼在中国获批上市，并很快在2019年的中国临床肿瘤学会指南当中，被作为ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线优先选择。

基于全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究结果显示，阿来替尼组研究者评估的中位无进展生存期PFS为34.8个月，显著优于克唑替尼组的10.9个月；阿来替尼5年生存率(OS)突破62.5%。此外，与克唑替尼相比，阿来替尼对预防患者脑转移的发生和延缓已经有脑转移患者的疾病进展更有优势。

针对ALK阳性非小细胞肺癌亚洲患者开展的临床试验ALESIA研究显示，阿来替尼的客观缓解率(ORR)高达91%。

▲来源：罗氏官网

布格替尼为武田制药研发，2022年3月正式获得国家药监局批准上市，适应症为单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌患者的治疗。

根据国际多中心三期临床研究ALTA-1L结果显示，布格替尼针对脑转移治疗数据非常突出，对于基线有脑转移的患者确认客观缓解率(ORR)为78%，对照组26%；对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间，对照组为9.2个月。

▲来源：武田制药官网

在二代ALK抑制剂的厮杀中，出现了一款国产之光----恩沙替尼。

恩沙替尼由贝达药业和控股子公司Xcovery共同开发，于2020年11月正式在中国获批上市，是首个获批上市的国产ALK抑制剂。2022年3月，恩沙替尼在中国获批一线治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌适应症。

作为中国首个针对ALK靶点的创新药，恩沙替尼的获批上市，打破了进口药的垄断，填补了这一领域的空白。一项国际多中心、随机、开放标签以克唑替尼为对照的临床研究(eXalt3)显示，恩沙替尼组患者的中位PFS为31.3个月，克唑替尼组为12.7个月；恩沙替尼的客观缓解率(ORR)达74%。

▲来源：贝达药业官网

但是二代ALK抑制剂仍然避免不了耐药的结局，耐药之后便缺乏更有效的治疗手段。紧要关头下，如本文开头所述，三代ALK抑制剂闪亮登场。

此前，洛拉替尼2018年已经在美国和日本获批上市，2019年在欧洲获批；2021年3月，美国FDA批准洛拉替尼用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗。

洛拉替尼自问世以来就备受青睐，这款三代靶向药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代ALK-TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时洛拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期非小细胞肺癌患者。

基于III期CROWN试验的临床数据显示，与克唑替尼相比，洛拉替尼使疾病进展或死亡的风险降低了72%。在洛拉替尼组中，78%的患者在12个月时没有疾病进展，而克唑替尼组的患者为39%。此外，洛拉替尼VS克唑替尼的客观缓解率(ORR)为76%VS 58%。

▲来源：辉瑞官网

一、二、三代的不断获批，让耐药后序贯用药成为可能，避免了无药可用的尴尬局面。通过上文我们也看到，进口ALK抑制剂仍然占据国内市场主导地位，国产替代势在必行。好在国内药企对ALK抑制剂的研发积极性还算不错，一大波国产研发项目正在紧锣密鼓地进行。

竞争与未来

截至目前，中国正在进行临床试验的ALK抑制剂共有12款。

其中，齐鲁制药的二代ALK抑制剂伊鲁阿克已经申报上市，有望年内获批。

二代ALK抑制剂中，首药控股的SY-707、正大天晴的TQ-B3139、复创医药的复瑞替尼、轩竹医药的XZP-3621正处于临床III期阶段；另外，泽璟生物的奥卡替尼、再鼎医药的Repotrectinib(TPX-0005)和正大天晴的TQ-B3101，处于临床II期阶段。

在全球范围内，最新的四代ALK抑制剂已经获批进入临床阶段。

2022年3月29日，Nuvalent公司宣布，NVL-655新药临床试验获得美国FDA批准，计划于2022年第二季度在ALK阳性非小细胞肺癌和其他实体瘤患者中启动临床1/2期ALKOVE-1研究。

▲中国临床阶段的ALK抑制剂情况

来源：美柏医健整理

结语

从第一代的克唑替尼，我们看到了肿瘤成为慢性病的可能性，而一代又一代的ALK抑制剂被研发出来，更体现了长江后浪推前浪，一浪更比一浪强的伟大科研精神。生在这个时代，是患者之幸，希望在已经上市的6款ALK抑制剂的帮助下，相关患者能够跨过一个个5年生存大关。后续发展如何，美柏医健还将持续关注。

【参考资料】

1、贝达药业、首药控股招股书

2、《肺癌新药获批！对付耐药和脑转，给患者带来超长生存期》，网易号，2022年5月3日

3、《重磅靶向药劳拉替尼欧盟获批：颅内反应率高达82%！》，印塔健康，2022年2月8日

4、《恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识｜2022年4期》，肿瘤时间，2022年5月2日

5、《第四代ALK抑制剂NVL-655新药临床试验获FDA批准！最新数据发布！》，与爱共舞，2022年4月6日

6、《ALK抑制剂-成就钻石突变之路》，上海肺科徐清华，2022年4月17日

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来源: qq

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