▎药明康德内容团队报道

2023年诺贝尔生理学或医学奖已经公布，诺贝尔化学奖也揭晓在即。本文中，我们将分享17家由历年的诺贝尔生理学与医学奖得主或诺贝尔化学奖得主创立的生物医药公司，看看它们都有望给患者带来哪些创新疗法？

Orbital公司是由基因编辑明星公司Beam Therapeutics所组建而成的RNA疗法公司。Drew Weissman博士是Orbital公司的科学创始人之一，他因“通过核苷碱基修饰，使开发出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗成为可能”而共同获得今年的诺贝尔生理学或医学奖。

Orbital公司的目标是汇集和整合RNA技术和递送机制，构建一个独特的RNA技术平台。这一平台的目标是延长创新RNA疗法的持久性和半衰期，并且将它们递送到多种不同的细胞和组织类型中。基于这一平台，Orbital公司的研发管线包括疫苗、免疫调节药物、蛋白替代疗法等。该公司于今年4月完成2.7亿美元的A轮融资，并于今年9月入选了知名行业媒体Endpoints推出的2023“生物医药最具潜力新锐”榜单。

Capstan是一家专注开发具细胞种类特异性工程化细胞疗法的公司，Drew Weissman博士是该公司的科学创始人之一。2023年1月，该公司还入选了生物医药行业知名媒体网站BioSpace评选的2023年度新一代生物新锐公司（NextGen Bio“Class of 2023”）榜单。

Capstan公司的技术包括非病毒递送系统、细胞种类特异性靶向分子、疾病特异性载荷设计。其中，该公司的靶向脂质纳米颗粒（tLNP）技术能够介导具细胞种类特异性的吸收，并通过设计与递送疾病相关的mRNA，达到在活体内递送嵌合抗原受体（CAR）至特定免疫细胞以消灭疾病细胞。

Palleon公司成立于2015年，其联合创始人之一Carolyn Bertozzi教授因在生物正交化学领域的贡献而共同获得2022年诺贝尔化学奖。Palleon公司正在致力于研究靶向细胞表面聚糖以调节免疫反应，来治疗癌症与炎症。该公司还入选了2023年生物技术猛公司（Fierce Biotech’s 2023 Fierce 15）榜单。据Palleon公司官网介绍，正交化学这门学科使该公司的糖免疫药物开发方法的基础发现成为可能。

Bertozzi教授的团队研究发现，癌细胞可通过表面的唾液聚糖与免疫抑制性Siglec受体结合，逃避免疫细胞的攻击。Palleon公司的主打疗法E-602是一款潜在“first-in-class”唾液酸酶融合蛋白，将唾液酸酶与人类抗体的Fc片段融合在一起，可以通过降解肿瘤和免疫细胞表面具有免疫抑制作用的唾液聚糖，恢复抗癌免疫力。该疗法的1期试验结果已经于今年4月公布。

Lycia Therapeutics成立于2019年，Carolyn Bertozzi教授为该公司的学术创始人。Lycia公司正在利用其专有的LYTAC（溶酶体靶向嵌合体）平台研发降解细胞外和膜结合蛋白的治疗药物，用于治疗癌症和自身免疫性疾病。该公司设计的双特异性分子能靶向细胞外或是细胞膜上的蛋白，将其拖入细胞的溶酶体中消化，从源头控制疾病。

CRISPR Therapeutics成立于2013年，由Emmanuelle Charpentier教授与其他两位联合创始人共同创立，专注于将突破性基因编辑技术CRISPR-Cas9转化为变革性疗法。在该公司创立的前一年，Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授在《科学》杂志上发表论文，确认她们所设计的CRISPR-Cas9基因编辑系统能在DNA的特定部位“定点”切开口子。2020年，这两位教授因为在CRISPR基因编辑研究上的突出贡献获得了诺贝尔化学奖。

目前，CRISPR Therapeutics公司已经在临床中验证了CRISPR基因编辑系统的潜力。该公司与Vertex公司合作开发的产品exa-cel是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，用于治疗输血依赖型β地中海贫血及严重镰刀型细胞贫血病（SCD）。今年6月，该产品治疗SCD的生物制品许可申请获美国FDA授予优先审评资格，PDUFA日期为2023年12月8日，这使其有望成为首款获得FDA批准的CRISPR药物。

Caribou Biosciences成立于2012年，由2020年另一位诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna教授和她的学生Rachel Haurwitz联合创立。该公司致力于利用CRISPR基因编辑技术开发新一代同种异体免疫细胞疗法。

Caribou公司目前研发管线中有3款使用基因编辑构建的下一代CAR-T细胞疗法，以及一款使用基因编辑改造、源于诱导多能干细胞的CAR-NK细胞疗法。其中，基于CRISPR基因编辑改造的即用型CAR-T疗法CB-010早先已经在1期临床试验中获得积极结果，是首款获得100%总缓解率的同种异体CAR-T疗法，也是首款携带PD-1敲除的临床期同种异体CAR-T疗法。

近年来，Jennifer Doudna教授一直致力于推进CRISPR基因编辑的转化研究。Intellia Therapeutics也是其参与创立的公司之一。该公司成立于2014年，由上述提到的Caribou公司和风投公司Atlas Venture以及CRISPR领域的科学家联合创办，致力于利用CRISPR基因编辑技术，通过在体内和体外进行基因编辑开发创新疗法。

Intellia公司与再生元（Regeneron）合作开发的NTLA-2001通过脂质纳米颗粒包装靶向TTR基因的CRISPR基因编辑系统，具有一次治疗、潜在治愈转甲状腺素蛋白淀粉样变性的潜力。该产品已在2021年公布了临床数据，这是首个支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据。Intellia公司还于今年6月公布了体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2002治疗遗传性血管性水肿（HAE）的1/2期临床试验数据，显示了该产品作为一次性疗法可功能性“治愈”HAE的潜力。

Mammoth Biosciences成立于2017年，Jennifer Doudna教授为其联合创始人之一。该公司最初的目标是利用CRISPR基因编辑技术，开发检测病毒、细菌基因组序列的分子诊断检测，目前其研究范围拓展至利用CRISPR基因编辑技术开发体内和离体基因疗法，为难治疾病带来永久性的治愈方法。

Mammoth公司专有的CRISPR平台可以发现和改造新型Cas酶，包括Cas14和Casɸ在内的超小型Cas酶专有工具包，允许将扩展的高保真基因编辑与靶向系统递送相结合，具有优越的体内应用潜力。该公司还在探索新编辑模式，包括碱基编辑、基因书写（gene writing）和表观遗传编辑等，旨在既往难以到达的组织中进行体内基因编辑。

Scribe Therapeutics是从Jennifer Doudna教授实验室分离出的初创公司，于2020年10月走出隐匿模式。该公司致力于开发基因编辑和递送平台，最终用于治疗神经退行性疾病和其他具有高度未满足临床需求的疾病。

Scribe公司专注于一种名为CasX的新型核酸酶，它源于自然界中一类“不可培养的细菌”，经过Jennifer Doudna教授实验室的改造，最终成功应用于基因编辑。2022年9月，Scribe公司与赛诺菲（Sanofi）达成一项高达10亿美元的合作，利用定制的CasX编辑器协助赛诺菲扩展其NK细胞疗法在癌症治疗方面的应用。今年7月，双方再次扩大合作，赛诺菲获得独家许可将Scribe公司的CRISPR X-Editing（XE，CasX的进化版本）基因组编辑技术用于开发体内疗法，治疗镰刀型细胞贫血病等疾病。这项合作总金额超过12亿美元。

Jounce Therapeutics成立于2013年，其联合创始人之一为James Allison教授，他与Tasuku Honjo教授因发现癌症疗法新理念——通过激发身体免疫系统内在能力来攻击肿瘤细胞，而共同获得2018年诺贝尔生理学与医学奖。Jounce公司致力于开发使免疫系统能够攻击肿瘤的的疗法，并通过生物标志物驱动的方法为患者提供持久的益处，从而改变癌症的治疗方式。

Jounce公司此前已有多款免疫疗法进入临床开发阶段，针对靶点包括ICOS、PD-1、LILRB2、CCR8等。2023年3月，Jounce公司宣布已达成最终合并协议，Concentra Biosciences以每股1.85美元现金加上或有价值权收购该公司。

Bicycle Therapeutics公司成立于2009年，创始人之一为Gregory Winter爵士，他因在噬菌体展示技术方面的贡献而共同获得2018年诺贝尔化学奖。噬菌体展示技术不仅直接促成了第一个抗体药物阿达木单抗的成功开发，也促进了双环肽类药物的研发进展。Bicycle公司致力于利用Gregory Winter爵士的科研成果以及双环肽技术开发变革性药物。

值得一提的是，Bicycle公司今年以来取得了诸多研发合作进展。今年3月，诺华（Novartis）宣布与该公司达成超17亿美元合作，开发基于双环肽的放射性偶联药物（RDC）；5月，拜耳（Bayer）公司也宣布与该公司达成超17亿美元合作，双方将为几个未公开的肿瘤学靶标开发双环肽放射性偶联药物。公开资料显示，Bicycle公司还正在开发多款双环肽毒素偶联物，分别靶向EphA2、Nectin-4、T1-MMP等。

Eikon Therapeutics成立于2021年，联合创始人之一是Eric Betzig博士，他因在开发超分辨率荧光显微技术方面的突出贡献而共同获得2014年诺贝尔化学奖。Eikon公司希望利用超分辨率荧光显微技术来开发一种药物发现的全新方式。

超分辨率荧光显微镜技术以及其他一系列技术的开发，使光学显微镜能够以超高清晰度实时观测蛋白分子在活细胞内的运动。Eikon公司正在使用该技术观测新药分子对于蛋白质的影响。结合机器学习、自动化工程等技术，可能帮助发现新的生物学作用机制，同时进行高通量筛选，或对先导化合物进行优化。值得一提的是，Eikon公司还于今年6月与英派药业达成合作，获得后者高选择性PARP1抑制剂IMP1734及其他PARP1选择性抑制剂的大中华区以外的权益。

Septerna公司成立于2022年，由几位在GPCR方面做出开创性研究的科学家联合投资机构Third Rock Ventures推出。Robert Lefkowitz博士是创始人之一，他因在G蛋白偶联受体（GPCR）领域做出的贡献而共同获得2012年诺贝尔化学奖。Septerna公司正在针对广泛的疾病领域，发现和推进靶向GPCR的新型小分子药物研发管线。

GPCR已被证明是迄今为止最多产的药物靶标类型之一，并涵盖所有主要疾病领域。然而，GPCR的复杂性和跨膜特征使它们很难在细胞外分离。Septerna公司的技术平台能够在细胞环境之外重现GPCR的天然结构、功能和动力学。这一技术能促进迅速解析GPCR和配体结合的结构，并加快基于结构的药物设计。今年7月，Septerna公司宣布完成1.5亿美元的B轮融资。该公司还于今年年初入选了生物医药行业知名媒体网站BioSpace评选出2023年度新一代生物新锐公司榜单。

ConfometRx公司在GPCR结构表征及分析方面有超过10年的经验。Brian Kobilka博士为该公司的联合创始人，目前担任该公司的科学顾问。2012年，Kobilka博士因在GPCR方面的研究贡献而共同获得诺贝尔化学奖。ConfometRx公司目前正在推进几种针对GPCR靶点的小分子候选药物，这些靶点涉及中枢神经系统、呼吸系统、代谢和其它疾病。

Alnylam Pharmaceuticals成立于2002年，联合创始人是Phil Sharp博士和Craig Mello博士，前者由于发现了断裂基因而共同获得1993年诺贝尔生理学与医学奖，后者由于发现RNA干扰（RNAi）机制而共同获得2006年诺贝尔生理学与医学奖。

Alnylam公司致力将RNAi这类诺贝尔奖技术转化为药物疗法。公开资料显示，该公司已经有多款RNAi疗法在美国或欧盟批准上市。比如，于2018年获批的靶向转甲状腺素蛋白的小干扰RNA（siRNA）疗法Onpattro，为FDA批准的首款siRNA药物。今年7月，罗氏（Roche）与Alnylam公司宣布达成一项28亿美元合作，两家公司将共同开发和商业化后者在研的高血压RNAi疗法zilebesiran。在1期临床研究中，该药显示出每半年一针即可持续控制高血压。

Atalantatx Therapeutics成立于2018年，Craig Mello博士为四位联合创始人之一。该公司正在开发针对多种靶点的RNAi疗法，靶向用于治疗亨廷顿舞蹈症以及其他中枢神经系统疾病的靶点。

据Atalanta公司官网介绍，该公司建立的目的是为了解决RNAi疗法的一个主要局限性，即难以将药物分布到整个大脑和脊髓中。目前，该公司专有的分支siRNA是一种新型的寡核苷酸结构，已显示出在中枢神经系统中沉默基因表达的强效能力，可应用于多种神经退行性疾病。

Kallyope公司成立于2015年，创始人之一Richard Axel博士因发现了气味受体和嗅觉系统的组织而共同获得2004年诺贝尔生理学与医学奖。Kallyope公司在成立之初就致力于肠脑生物学相关研究，并正在开发涉及肠-脑轴的小分子治疗药物，用于治疗涉及代谢、胃肠道疾病以及中枢神经系统疾病。

今年9月，Kallyope公司宣布启动在研产品K-757和K-833治疗肥胖症的2期临床研究。这两款产品为新型口服营养素受体激动剂，可增强人体的自然代谢信号，刺激多种抑制食欲的饱腹激素的分泌。这类疗法通过促进天然激素的分泌，因此有望产生较小的副作用。

除了上述公司，历史上还有很多诺奖得主同时也是创业者，限于篇幅本文不再一一介绍。这些科学家们不仅醉心于实验研究并最终取得成功，更在不同的人生阶段不断寻求新的突破，力求以科学力量造福人间。这是对科学的执着，对梦想和使命的坚持。在2023年诺贝尔奖颁布之际，我们也殷切期盼，这些不断涌现的科学发现和创新成果，能够为人类健康带来更多的积极改变。

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