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Acc chem Res | 综述:化学干预靶向致癌m6A修饰蛋白

Acc chem Res | 综述:化学干预靶向致癌m6A修饰蛋白

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RNA表观遗传学为基因表达调控提供了一个新的切入点,以RNA m6A甲基化修饰为代表开辟了RNA表观遗传的研究新方向。首个m6A去甲基化酶FTO的发现证实了m6A修饰的动态可逆性,成为推动m6A领域发展的标志性事件。m6A修饰影响着RNA代谢的每个环节,在众多生理病理过程中有着关键作用,包括癌症的进展、转移和免疫逃逸等。细胞内m6A水平由甲基转移酶METTL3/14等,去甲基化酶FTO和ALKBH5,m6A甲基识别蛋白YTH等动态调节。相比于经典的DNA和组蛋白表观遗传,RNA表观遗传学的生物学研究和药物发现相关的转化研究尚在初步阶段。因此,开发靶向m6A修饰蛋白高效的化学探针,干预其生物学功能,对于深入探究m6A生物学机制及m6A修饰蛋白靶标成药性是十分有必要的。


2023年10月27日,中国科学院上海药物研究所杨财广团队受邀在Accounts of Chemical Research期刊发表题为“Chemical Inhibitors Targeting the Oncogenic m6A Modifying Proteins”的综述论文。



该论文系统总结了团队小分子干预去甲基化酶FTO调控mRNA上 m6A修饰的一系列工作,包括首个FTO抑制剂大黄酸rhein,首个选择性抑制剂甲氯芬那酸MA,基于MA结构导向设计的高效、高选择性的FB23-2和Dac51等。


这些FTO抑制剂作为工具化合物已成功运用到m6A的生物学机制研究和靶向FTO抗肿瘤药物发现研究中,丰富了对RNA表观遗传调控的认知。此外,该论文也对ALKBH5小分子抑制剂和METTL3小分子调节剂进行了简单的综述。文章还对FTO抑制剂在药物发现以及与传统疗法联合用药的前景进行了展望。


化学干预靶向致癌m6A修饰蛋白


上海药物所黄悦副研究员和博士研究生夏闻阳为该论文第一作者,杨财广研究员为该论文通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金和中国科学院青年创新促进会等基金的资助。


全文链接:https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.accounts.3c00451

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