被一种苍蝇咬过之后，他们患上了致命疾病

2023-11-02 15:11

图片来源：Wikimedia Commons

撰文 | 栗子

审校 | 二七

1906年初，比利时布鲁塞尔，一座热带病学院（School voor Tropenziekten）成立了。

比利时位在欧洲大陆西北部，属于温带地区，而当时的君主利奥波德二世之所以会建立一座热带医学机构，其实是为了非洲那一大片被他据为私人领地的“刚果自由邦”（Congo Free State）。

作为一块海外殖民地，刚果自由邦的面积超过了比利时本土的80倍。物产丰饶的刚果盆地，几乎整个被利奥波德二世收入囊中。殖民者大量攫取那里的自然资源如橡胶和象牙，无数刚果人为此受到奴役与酷刑。随之，饥饿和疫病笼罩了19世纪末20世纪初的刚果。

其中一种可怕的疾病叫昏睡病（sleeping sickness）。提起这种疾病，人们最常谈及的症状就是白天昏昏欲睡，夜晚难以入眠。随着病情发展，患者还可能性情大变、精神错乱，语言能力和记忆力也会逐渐丧失。在不加治疗的情况下，昏睡病通常是致命的。有研究者估计，仅在1901年这一年，就有约50万刚果人死于昏睡病。

作为近代史上最残忍的欧洲殖民者之一，利奥波德二世即便对刚果人的生死毫不在意，出于经济和自身政治形象的考量，也不得不想方设法控制瘟疫的流行——布鲁塞尔的那座热带病学校，主要就是为此而建立，初期的任务是培训医生和护士前往刚果对抗昏睡病。

他们当年想要打败的那种怪病，也可以说是今天人类依然想要打败的怪病，是由一种能钻进大脑的寄生虫引起的。

单细胞杀手

昏睡病背后的寄生虫，其实是一种单细胞生物，名字叫锥虫。

它们形如柳叶，身材纤细而动作轻盈，挥动鞭毛便可以游来游去。早在1841年，德国生理学家加布里埃尔·瓦伦丁（Gabriel Valentin）就在观察一条鳟鱼的血液时，发现了这样的生物。

1843年，匈牙利医生大卫·格鲁比（David Gruby），又在青蛙血液里找到一种相似的生命，细长又扁平的透明身体引人注目，游泳姿势也不寻常。格鲁比医生说，它们像螺旋钻一样转动，因此建议将这些生物命名为锥虫（Trypanosoma）：“trypano-”在希腊语里有钻孔的意思，“soma”则代表身体，连在一起大概就是“会钻孔的身体”了。

上为布氏锥虫（Trypanosoma brucei），下为螺旋钻（图片来源：TheOtonII via YouTube & Garden Answer via YouTube）

在那之后的半个多世纪里，科学家逐渐发现，锥虫属的生物不只在鱼类和两栖动物体内生活，鸟类和哺乳动物的血液同样可以成为它们的定居地。人类也不免成为一些锥虫的宿主。

1901年，非洲冈比亚河上，有艘轮船的船长出现了间歇性发热。那时，冈比亚还是英国殖民地，替这位40多岁的船长诊病的医生罗伯特·福特（Robert Forde）在检查血液时发现，里面蠕动着自己从未见过的生物。福特医生请利物浦热带医学院的约瑟夫·达顿（Joseph Dutton）博士帮忙观察患者的血液，才得知那些“蠕动的虫子”原来是锥虫。

利物浦热带医学院的约瑟夫·达顿博士在冈比亚（图片来源：Wellcome Library via Wikimedia Commons，CC BY 4.0）

这种感染人体的锥虫，当时被命名为冈比亚锥虫（Trypanosoma gambiense）。那是科学家第一次在人类血液里观察到锥虫，第一次知道锥虫能使人类生病。不过，此时人们对这些疾病的认知还停留在“锥虫热”（trypanosoma fever），觉得只是一种轻度感染，没有把锥虫与致命的昏睡病联系在一起。

但在两年后，患病的船长就去世了。几乎同一时期，身处非洲中部乌干达的科学家们确认，导致人类患上昏睡病的正是锥虫。

那时乌干达是英国殖民地，也是昏睡病大肆扫荡的地区之一（疫情最严重的不索加省，1900年-1920年间约有1/3人口死于昏睡病）。1902年底，作为英国皇家学会昏睡病委员会的一员，意大利细菌学家阿尔多·卡斯特拉尼（Aldo Castellani）在乌干达恩德培一位昏睡病患者的脑脊液里观察到了活的锥虫。

卡斯特拉尼起初以为，这应该只是昏睡病和锥虫病并发的个例。但到了1903年，他通过腰椎穿刺收集了34位昏睡病患者（生前）的脑脊液，发现其中20人的脑脊液里有锥虫。卡斯特拉尼离开乌干达后，英国微生物学家大卫·布鲁斯（David Bruce）爵士和同事继续在当地检查了40位昏睡病患者的脑脊液，发现每位患者的样本中都有锥虫。相比之下，对照组中各种普通疾病的患者，脑脊液里并没有找到锥虫。

布鲁斯爵士还判定，从乌干达昏睡病患者体内收集到的这些锥虫，也是冈比亚锥虫。它们就是引起昏睡病的杀手。至于曾经被称为“锥虫热”的疾病，也只是昏睡病感染早期的模样。

单细胞杀手

从锥虫进入人体到锥虫进入大脑，终归需要一些时日。根据寄生虫在患者体内生活的区域，昏睡病被分成了两个阶段。

布氏锥虫在血液里游泳（图片来源：jampj via YouTube）

第一阶段，锥虫会居住在血液和淋巴系统里，以复制自己的方式繁衍后代。随着血液循环，这些寄生虫会流向身体各处，心脏、肝脏甚至眼睛等器官中都可能找到它们的踪迹，只是还没入侵中枢神经系统。

虽然，我们的免疫系统也能利用抗体，对锥虫表面的特定抗原发动攻击，但问题是锥虫会不断更换自己的外衣，躲避免疫系统的攻击。锥虫体内有超过1000个可变表面糖蛋白（variant surface glycoprotein，VSG）基因，这些基因轮番表达，锥虫的表面蛋白就会随之改变；每当人体制造出与之匹配的抗体，锥虫不久后再换表面蛋白，即可让免疫武器再次失效。

那么，无论免疫系统多么努力，可能都敌不过锥虫的变化。一波一波攻防战在人体里进行，患者会出现间歇性发热便不足为奇，就像当年冈比亚河上的那位船长一样。除了发烧以外，头痛、关节疼痛、疲劳、淋巴结肿大等等症状，也是免疫系统与锥虫相互拉扯的体现。

不过，这个阶段的症状总体还算温和，一些感染者甚至没有症状，就更不容易发现自己感染了致命的疾病。可如果没有及时发现和治疗，免疫系统只靠自己的力量又难以消灭锥虫，等到血液里的锥虫突破血脑屏障（BBB），入侵中枢神经系统，病情便会来到更加凶猛的阶段——

第二阶段，锥虫进入大脑，一些神经系统症状便可能显现出来。白天睡不醒晚上睡不着只是典型症状之一，不少患者还会出现意识错乱（confusion），性格也可能发生改变，有时会受到幻觉的冲击，甚至对周围的人产生攻击性。钻进大脑的锥虫不仅带来精神问题，动作不协调也是昏睡病患者中常见的症状，因为无法正常控制自己的肌肉，人们走路时会摇摇晃晃，说话也可能变得愈发困难。

昏睡病患者的精神状态可能出现问题（图片来源：Nieuw op Canvas: Besmet）

此时，昏睡病的治疗会变得更加困难，因为血脑屏障虽然没有阻挡锥虫，但作为大脑的一道保护机制，它仍然可以阻挡许多用于打击锥虫的药物。

而随着时间推移，许多患者会从白天昏睡夜晚失眠的状态，逐渐转变为整日整日的昏睡；然后陷入长时间的昏迷，难以叫醒，最终在昏迷中死去。

这一切，都是从一次蝇虫叮咬开始的。

被杀手操控的昆虫

在撒哈拉沙漠以南的非洲大地上，生活着无数名为采采蝇（tsetse fly）的昆虫。采采蝇以吸血为生，许多脊椎动物都是它们取食的对象，人类自然也是其中之一。

1903年，接受英国皇家学院的委派，大卫·布鲁斯爵士抵达乌干达后不久，便在疫区一位医务官那里认出，叮咬过昏睡病患者的蝇类中有采采蝇。布鲁斯对采采蝇毫不陌生，它们的学名叫舌蝇属（Glossina），而布鲁斯在19世纪末已经发现，非洲南部牛群中爆发的锥虫病正是由这个属的昆虫传播的。科学家不得不怀疑，人类的昏睡病也与采采蝇有关。

只不过，在乌干达叮咬人类的采采蝇主要是须舌蝇（Glossina palpalis）这个物种，而先前在牲畜锥虫病中最常见的病媒是另一个物种，刺舌蝇（Glossina morsitans）。布鲁斯发现，在乌干达，那种叮咬人类的采采蝇的分布，恰恰吻合了昏睡病患者的分布。比如，采采蝇喜欢生有茂密森林的水边，而昏睡病也常常在这样的地方找上人类。

为了证明采采蝇可以传播昏睡病，科学家还用猴子做了实验。他们先让数十只采采蝇去叮咬人类昏睡病患者，在采采蝇吃饱肚子的8小时/24小时/48小时后，再让它们去叮咬健康猴子。结果，一些猴子被这些昆虫叮咬之后，体内便有了锥虫。另外，研究者还用一群没有人工喂养过的野生锥虫去叮咬猴子，而后一些健康猴子也感染了锥虫。

如此也就不难想见，采采蝇取食人类的时候，会把自己唾液里的锥虫送入人体，使人患上昏睡病。若是一只没有携带锥虫的采采蝇，叮咬一位感染了昏睡病的人类，人体里的锥虫又会趁机进入采采蝇的身体，这只采采蝇便有能力传播昏睡病了。

当采采蝇体内有了锥虫，它们的进食节奏也会被这些寄生虫改变。正常情况下，采采蝇吸食人血的时候，唾液里抗凝血与抗血小板聚集的成分，可以帮它阻止人的血液凝固，方便用餐。但对感染了锥虫的采采蝇而言，唾液里的蛋白组成会发生变化，阻止血液凝固的能力下降，它们便需要更长时间才能完成进食。

采采蝇每次吸血时，一旦刺入皮肤，口器就会缩回一部分，稍微改变角度之后再刺进去，这是为了探查适合用餐的血管。有科学家观察到，被锥虫感染的采采蝇，用餐时间比没有感染的采采蝇延长了大约25%，主要是吸血之前用于探查血管的时长增加了。

这样一来，锥虫便可以通过操控采采蝇的行为，提高与宿主（如人体或其他动物体）接触的频率，增加传播的机会。

至今没被打败

能躲避免疫系统、能穿过血脑屏障、又能延长采采蝇的进食时间，在这样的锥虫面前，人类从来都是弱小的。从14世纪起，非洲就有了关于昏睡病的记载，历史上也偶有疫情发生。但昏睡病带来的第一次重大疫情，仍是发生在19世纪与20世纪之交的那一次。

殖民者的到来，为致命寄生虫的传播提供了一些便利。比如在刚果自由邦，由于比利时殖民者采集野生橡胶的需求，被奴役的刚果人必须收割足量的橡胶上缴；如果一个人上缴的橡胶量未达规定的下限，便会遭受断手断脚的刑罚，甚至牵连家中的儿童。

为了收割橡胶，许多刚果人被迫进入当地的森林，每月最长有24天要在林中度过。而对采采蝇来说，这些植被密集的地带是一种理想的生存环境，那些忙于割胶的人们被采采蝇叮咬并染上昏睡病的风险也就更大了。

刚果自由邦（1885年-1908年）统治期间，是刚果人口急剧减少的时期，占有这块土地的利奥波德二世也恶名远播。虽然在饥饿、酷刑与各种瘟疫并存的情况下，很难单独衡量昏睡病这一种疾病造成的死亡率，但利奥波德惊讶于邻邦乌干达的昏睡病疫情，也愈加担心这种疾病对他的“私人领地”造成打击。

利奥波德开始借助英国利物浦热带医学院的力量来应对昏睡病，那里的两位研究者也在1903年应邀前往刚果调查这种疾病。这项调查持续到了1905年，科学家在调查报告中说起：他们探访过的许多村庄里，昏睡病感染者占到30%-50%，其中能够痊愈的人很少，也就是说一个村子可能会有1/3的居民死于昏睡病。利奥波德慑于这样的毁灭性后果（或者说不想看到自己的政治形象和经济利益破灭），转年便在比利时本土设立一座热带病学院来防治昏睡病，这就是文章开头描述的场景。

而在这之前，进入刚果的那两位学者之一，就是曾在冈比亚发现患者血液里有锥虫的约瑟夫·达顿博士，已经因蜱虫感染在1905年春天离世，时年30岁。他没有完成调查，也没有看到布鲁塞尔那座热带病学院的成立。但这间研究机构在后来的100多年里，替他看到了也参与了人类抵抗昏睡病的历史。

20世纪初期，人们最早用来治疗昏睡病的药物是对氨基苯砷酸钠（atoxyl），但作为一种砷化合物，它有很强的副作用，有时会导致患者失明。后来，又有不少砷基的抗锥虫药物陆续面世，大多用于治疗第二阶段的昏睡病患者。其中广泛使用的一种药物叫美拉胂醇（melasoprol），它能跨越血脑屏障，但也拥有强烈的毒性，可能导致约5%的患者死亡，幸存的患者也可能受到脑损伤的侵害。

若是患者处于昏睡病的第一阶段，医生则更常使用喷他脒（pentamidine）或苏拉明（suramin）等药物来帮助他们对抗锥虫感染，这些药物并不是砷化合物。前者主要针对冈比亚锥虫，如今它不再是一个物种，而是被归为布氏锥虫的一个亚种，改名布氏冈比亚锥虫（Trypanosoma brucei gambiense），在刚果与乌干达都不少见；而后者主要针对布氏罗德西亚锥虫（Trypanosoma brucei rhodesiense），这是另外一个亚种，主要生活在东非。

可是就像上文提到的那样，昏睡病第一阶段的症状相对温和，许多患者难以被发现，也就无从接受治疗；而当昏睡病进入第二阶段，能够跨越血脑屏障、对脑中的锥虫起效的药物，又常常伴随着巨大的毒性（美拉胂醇至今仍被用于治疗一些非常严重的病患）。

如果想要更早发现昏睡病患者，最直接的一种思路或许就是大规模筛查。上世纪30年代，走出第二次昏睡病大流行的比属刚果，开始强制当地居民接受昏睡病检测，方法是检查有无淋巴结肿大，加上用显微镜观察淋巴液中是否有锥虫。每年大约有300万人被检测，占当地总人口的70%以上。1931年一共检测到了33502个昏睡病病例，1940年则下降到了11837例。