Nat Aging | 嗅觉对有害物质的感知竟可延长一些动物的寿命

对令人不快的气味的厌恶可以作为有机体保护自己免受有害物质侵害并延长寿命的能力的指标。这至少在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）是如此。

虽然线虫的外形与人类完全不同，但大约 50 年来，它们一直被用作生物研究的模型。其优点包括神经系统简单、细胞和基因数量少而且它们的许多功能与人类相同、寿命短（平均 17 天），非常适合研究衰老问题。

在一项新的研究中，来自英国医学研究理事会分子生物学实验室和东安格利亚大学的研究人员发现致病细菌分泌的气味分子不仅会在秀丽隐杆线虫体内产生厌恶反应，使其后退以避免威胁，而且还会触发神经回路从而诱导线虫的其他组织做出反应。相关研究结果近期发表在Nature Aging期刊上，论文标题为“Olfactory chemosensation extends lifespan through TGF-β signaling and UPR activation”。

这种反应包括更有效地处理有毒蛋白，以及控制这些蛋白和线虫产生的其他蛋白的聚集。与此相关的是，在人类中，这些蛋白的聚集是与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病相关的因素之一。

论文共同通讯作者Evandro Araújo de Souza说，“它们能通过嗅觉感知环境中的危险，甚至在找到任何致病细菌之前就能增强它们的应激反应。嗅觉还能防止与疾病有关的蛋白聚集，从而有可能延长它们的寿命。”

嗅到危险

在这项新的研究中，线虫接触到一种气味分子---1-十一碳烯（1-undecene）---后，比那些没有接触过细菌分泌的这种气味分子的线虫活得更长。在肠道中可以看到对这种刺激的反应，这证明存在一个将嗅觉感知和身体其他部位相连接在一起的神经回路。

论文共同通讯作者Rebecca Taylor说，“这些研究结果表明，操纵对化学物质的感知有朝一日可能成为干预神经退行性疾病和老年相关疾病的途径。然而，要确定类似的细胞信号传导途径和机制是否也在人体内起作用，还需要更多的研究。”

根据这些作者的说法，其他研究已表明当小鼠闻到某种食物时，它们的大脑和肝脏之间有一个神经回路相连，因此假设哺乳动物的神经系统在受到刺激时会引发其他器官的反应是有道理的，线虫也是如此。Souza说，“如果我们找到一种能够介导这种连接气味感知和有机体反应的神经回路的分子，我们就有可能找到一条开发新型疗法的可行途径。”

部分揭示的神经回路

在这项新的研究中，线虫被放置在不同的盘子上，而不是放置在含有气味剂的盘子上，以证明线虫和这些引起厌恶的物质之间不是直接接触，而是闻到它们的气味。

使用的气味剂是绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等对线虫有害的致病细菌分泌的气味剂。其中包括1-十一碳烯在内的三种化合物与线虫的厌恶反应有关。这些作者决定在随后的实验中重点研究 1-十一碳烯，因为它能诱发厌恶反应，但没有毒性。

图片来自Nature Aging, 2023, doi:10.1038/s43587-023-00467-1。

在分析暴露于这种物质的线虫时，他们观察到肠道内的内质网未折叠蛋白反应被激活。这是有机体用来触发修复机制或消除缺陷蛋白的一种防御机制。

在两个调控内质网未折叠蛋白反应的基因（ire-1 和 xbp-1）发生突变的线虫体内，1-十一碳烯并没有激活这种反应，这表明这种细胞信号传导通路对于这种物质激活内质网未折叠蛋白反应是必不可少的。其他实验也证实了这一结果。另一组暴露于1-十一碳烯的突变线虫未能产生血清素、多巴胺和谷氨酸等神经递质，不过他们无法确定这些分子的作用。

接下来，他们重点关注了 DAF-7---相当于哺乳动物体内TGF-β的蛋白和基因，在哺乳动物体中，TGF-β在支配行为（如对病原菌作出厌恶反应）的神经回路中发挥着重要作用。

当抑制DAF-7的产生时，1-十一碳烯诱导的内质网未折叠蛋白反应不会被激活，这证明了它在这种反应中的作用。Souza说，“我们如今知道了我们需要遵循的路线，特别是因为这种蛋白在人类中有对应的等效物。”

参考资料：

Evandro A. De-Souza et al. Olfactory chemosensation extends lifespan through TGF-β signaling and UPR activation. Nature Aging, 2023, doi:10.1038/s43587-023-00467-1.

Longevity may be associated with olfactory perception of harmful substances
https://agencia.fapesp.br/longevity-may-be-associated-with-olfactory-perception-of-harmful-substances/50044