专访思路迪熊磊：菩萨畏因，众生畏果

作为曾经最火热的细分领域之一，这几年，肿瘤NGS检测行业增长失速了。

起初，以qPCR为主的肿瘤基因检测行业每年增长50%，到2015年前后，NGS推动肿瘤基因检测行业进入更高的增速，甚至达到100%的超高速增长多年。变化发生在2020年前后，增长停滞，甚至到近期出现了部分萎缩。对许多人来说，NGS肿瘤基因检测行业陷入了漫长的至暗时刻。

 思路迪创始人熊磊博士  图片来源：受访者提供

“一个行业，光看销售增长是不全面的，更重要的是，要看行业未满足的需求本身。”思路迪诊断是国内NGS肿瘤基因检测行业早期的探路者，创始人熊磊博士一直尝试把精准诊疗的理念落地到肿瘤诊疗的各个层级。在他看来，医生和患者的接受度、监管当局的态度、技术可行性和可及性、行业渗透率和资本支持，是分析肿瘤NGS基因检测行业的5大核心要素。现阶段，资本热度虽然不及早期，但其他4个要素明显更加成熟，行业反而变得更加可期。

“野蛮”生长了多年，以伴随诊断为主要应用场景的肿瘤NGS基因检测仍然不是一门好赚钱的生意。不过，在熊磊看来，肿瘤基因检测眼下不赚钱，与4、5年前不赚钱，已经有了本质的不同。

在行业最热的2016-2018年前后，肿瘤NGS基因检测项目的单笔融资纪录，每个月都会被刷新，每个月都有肿瘤NGS基因检测公司在国内各地注册成立。在那个产品标准、行业监管、市场认知都还没有建立起来的阶段，肿瘤NGS基因检测的“门槛“看上去很低，加上资本的热情介入，新兴的市场十分热闹。但行业渗透率（普及率）却没有很快提高，也是事实。

“现在，无论是监管层的态度，产品技术还是产业基础设施，肿瘤基因检测行业的多个要素，都趋于成熟。”熊磊指出。而相对成熟的产业生态，为市场繁荣、企业实现商业价值创造了前提。

2015年，美国大力推进精准医疗，国内也对精准医疗快速跟进，随之迎来资本对肿瘤精准医疗的第一波投资热情。到了2018年，国内首批肿瘤NGS基因检测产品陆续获批注册上市，引发了资本关注肿瘤NGS基因检测行业的新一波小高潮。

彼时，监管端已经开始拥抱这项创新技术，但一方面，早期获批的肿瘤基因检测试剂盒，纳入的基因位点和突变覆盖十分有限，能够因此获益的患者其实非常少，导致其在临床市场上并不是非常受欢迎；另一方面，肿瘤NGS技术操作也非常复杂，上下游设备投入过高，从而市场推广成本高企不下。

技术迭代首先遇到的问题是，绝大部分现有获批产品满足临床需求的能力相对有限。早期批准的NGS检测试剂盒大多以基因热点突变为检测对象，对于相对复杂却非常重要的基因融合等信息关注不足。这是因为，融合基因的突变形式和检测难度远远高于点突变，这些试剂盒从设计原理到临床实践，都凸显性能不足的劣势。而同时，以特定基因融合为前置条件的肿瘤靶向药，作为肿瘤新药的重要组成部分，陆续获批上市十几种之多。

从这个意义上讲，虽有许多NGS基因检测试剂盒可以“供应”，但却缺少真正性能优秀的患者筛选工具，导致无论新的靶向融合基因的创新药临床试验入组困难，已经上市的药物，即使国家快速纳入了医保，却普遍面临找不到患者的窘境。

样本复杂性 NGS检测技术应用于临床实践中的经验揭示该技术对样本质量要求相对较高。早期获批应用的技术对样本的处理能力普遍不强，需要样本DNA/RNA含量非常高（多在50ng以上），然而实践中的很多晚期患者的穿刺样本，都不符合上一代NGS技术检测要求，质控不过关，检测做不了。

尤其在融合基因的检测中，需要以RNA作为检测目标，而现在市面上普遍流行的NGS检测方法，对RNA样本的处理能力弱，导致一方面融合基因漏检率高，一方面RNA样本不合格率高，无法开展检测。

“以往获批的产品，性能并没有达到最好，产品需要迭代，因为技术也在前进。”熊磊表示，中国的临床和病理专家也已经前瞻性的意识到这个问题，过去几年陆续颁布了各种共识，包括中国初级卫生保健基金会和中国抗癌协会旗下的专业学会近期推动即将颁布的“基于RNA-based NGS检测非小细胞肺癌融合基因临床实践中国专家共识“，进一步明确了使用新一代的“DNA+RNA”NGS检测技术来克服过去融合基因需要RNA检测来实现，同时低质量样本又无法高效实现RNA检测这种矛盾。

实际上，中美公司最新的检测技术，包括以思路迪和Archer为代表的等公司研发的“DNA+RNA”一管共检的这种新一代NGS检测技术，已经完美的解决了这类问题，未来2-3年将陆续获批上市。而且在这个过程中，监管层面，对肿瘤NGS基因检测的开放度也越来越高，出台了很多政策，来推动创新技术床在落地到临床场景中，包括覆盖更多突变类型的技术和可以更好解决微量和低质量样本的检测技术。

支付 另一个关键的要素是支付。在过往很长一段时间里，肿瘤基因检测本身可以带来的获益很小。因为肿瘤NGS基因检测商业化之初，很多靶向、免疫新药都没有进医保，肿瘤药的可及性较差，愿意做基因检测的患者自然也就相对较少。

然而，相比4、5年前，如今临床上获批的创新肿瘤药越来越多，同一个靶点可用的靶向药往往有几种。更关键的是，国家对重大疾病的医保支付支持大大增加，以前遥不可及的昂贵药物在国内上市不久已经被快速纳入医保，这为肿瘤基因检测的普及创造了基本前提。与此同时，近年来，相关临床指南越来越多地将肿瘤基因检测纳入考量，更多地医生和患者，开始接受肿瘤基因检测作为肿瘤标准治疗的前置环节。

自动化 产业基础设施则是行业普及、渗透率提高的另一个关键要素。纵观全球任何一个检测技术，只有自动化技术得到全面应用，才能让中心实验室之外的IVD化检测成为可能，医院院内检测和下沉医院市场的检测样本才能得以快速上量，从而在国内成百上千家医院中普及。

肿瘤NGS基因检测一样不能逃离这个规律。可以这么说，NGS不仅是比qPCR远远更加复杂的检测方法，对技术平台和操作者的要求很高，而且可以说是至今为止临床检测应用最复杂的技术。而国内的肿瘤患者很多分布在地级市、县级市的医院，这些医院能熟练掌握并开展NGS检测的更是少之又少，即使是大型三甲医院也面临类似难题。

因此，没有自动化的普及，即使解决了检测技术和支付的问题，也不可能大面积推动肿瘤NGS基因检测在大部分医院市场的渗透。目前，已经有多款自动化NGS检测试剂盒在注册申报中，包括外资中以罗氏和安捷伦为代表，中国公司以思路迪和华大为代表的诸多公司都在推动NGS自动化。可以预见，这个障碍在未来2-3年内会被彻底解决。

资本 与之形成对比的是，资本的态度却相对悲观。“资本， 有些人深陷其中无法退出来，一些人则远离精准医疗市场，还有有些人处于迷茫观望状态。”熊磊告诉动脉网，”其实很多投资者没有意识到，现在以NGS为核心的肿瘤基因伴随诊断行业的要素，都已经在成熟的前夜，行业也将迎来爆发的前夜。”熊磊认为，洞察了行业成熟发展所需要的要素，就能在别人疯狂的时候保持清醒，而在别人恐惧的时候做出正确的选择。

熊磊预计，到2025-2026年前后，肿瘤基因检测行业繁荣所需的产品、技术、市场等要素将全部集成，形成内生增长，现在外部资本的介入，将会是一个顺势而为的好时机。在熊磊看来，行业现在和资本之间的关系（冰冻期/冷淡期），核心在于二级资本市场的波动传导到一级市场带来的波动变化，而不是行业本身的波动导致的。行业的成熟爆发，本来就要等到2025-2026年前述的一系列要素成熟后，自然会发生。而之前行业内大部分资本和同行，过早预期爆发本身就是不合理的。

“我面对很多资本，都会讲，没有上述这些要素的成熟，行业不会快速爆发。早几年还是晚几年获证，并不会影响行业格局。而这个时候，虽然和前几年大部分资本都比较狂热的时候相比冷淡很多，但反而是最合适投资的。”熊磊指出，行业爆发所需要的成功要素是行业需要种下的“因”，这些“因“没有种，就只能收获“苦果”。

而在未来2-3年，一些企业种下的“因（解决未满足临床需求的技术）”和大环境的“因（支付/开放创新的监管）”都一并将要迎来收获期，行业自然就会会迎来爆发期。因此，短期内大环境和业内一些公司的策略调整， 对产业发展的短期影响较大，但长期影响有限。资本这个时候如果选择那些种下“因”的企业来投资，自然就会获得未来“好果”的回报。

商业化之初，肿瘤基因检测主要集中在医疗条件发达的一线城市大医院里，没有资质合规的产品，就采用样本外送的方式。从创新到合规，是生物技术成为临床工具的必经之路。

在肿瘤个体化治疗的浪潮中，这种样本外送的伴随诊断模式，曾发挥了举足轻重的作用。即便产品性能还没有做到 90分或者更优秀，基于基因突变的分子检测，已经帮助了许多患者及时用上有效的药物。

不过，顶级医院的样本外送市场容量有限，厂商之间的竞争不可谓不激烈，患者往往需要从多个品牌的肿瘤基因检测产品中挑选，而同质化的产品之间，定价几乎是仅有的区分。人们对于肿瘤基因检测样本外送模式的担忧，在某大型基因科技公司大规模裁撤 LDT 团队的消息传出时，达到了极点。

实际上，随着肿瘤基因检测的临床价值不断被认可，监管端的审批支持力度越来越大，合规的肿瘤基因检测产品市场从无到有，有条件的大医院纷纷完善基础设施建设，将肿瘤基因检测纳入院内医疗服务项目，这个早期市场上的外送体量本身就在减少。

“核心市场的样本外送量，应该向二线、三线、四线城市的外送看齐。”熊磊指出，相比样本外送，院内肿瘤基因检测市场的效率更高，外送市场的需求减少，造成了了许多人的工作变动，放大了焦虑的情绪。但一个产业的成熟，一定是伴随着从业人员效率提高，单位贡献增加。

更重要的是，样本外送的模式不会消失，而是走向新的规范化。因为在三四线城市，技术生态和基础设施不可能一夜之间成熟，样本外送逐渐走向合规的外送，从原来医院完全不知道，不支持，不参与，转变成医院知晓、支持和愿意参与。“我们看到，很多省都在规范外送，不是禁止外送，而是由专业人士来管理，要跟医院签约，要备案，这是患者需求使然带来的必然趋势。”熊磊表示。

相比已经达成红海的顶级医院市场，下沉市场无疑提供了更大的想象空间。“未来的肿瘤治疗，至少是在靶向治疗方面，它会越来越下沉。”熊磊判断。所谓下沉，就是基于成熟的基因检测服务能力，让有条件的患者就在基层接受标准的靶向治疗，那些病情复杂，或者需要用到指南之外创新方案的患者，则由上级医院里经验更丰富的医生治疗。国家也出台了诸多政策，帮助中国广阔的地级市和县级市医院建立病理和分子诊断、影像和麻醉痛疼管理等各种肿瘤治疗所必须的基础医疗设施和能力。

从以往的诊疗数据看，70%~80%肿瘤患者的病情有条件留在基层医院进行规范化的治疗。在基层，医院和医生都有动力，用基因检测和靶向药，把患者留下来。同时，上级医院和临床专家本身，也不希望所有的病人都涌过来，他们真正想做的，是解决疑难杂症的问题，在临床指南之外，尝试用的比较复杂各种药物组合和副作用管理很复杂的病人，不断拓宽肿瘤临床治疗的边界。

“未来3到5年内，基层的肿瘤规范化治疗可能会实现。”熊磊告诉动脉网，除了医院和医生层面，药物公司也在推动肿瘤的分级诊疗，让患者在第一时间在下沉医院做治疗。

经过了多年的市场教育，一线城市的临床医生已经基本建立了肿瘤基因检测的认知，相关的临床指南、专家共识体系也逐步形成，如果说，上一阶段的市场教育，是由厂商对医生进行教育，在下沉市场，则可以由上级医生影响基层医生，教育难度大大降低。当然，即便如此，肿瘤基因检测在下沉市场的商业化，不能简单复制一线城市的经验。

一方面，下沉市场的结构不同于一、二线城市的核心市场，它很分散、很稀疏。在一、二线城市，肿瘤基因检测的市场可能集中在200~300家大医院，下沉市场则往往分布在2000~3000家医院中。为了适应这种不同的市场特点，肿瘤基因检测企业必须主动进行组织能力调整。

另一方面，下沉医院采集的患者样本，质量往往不及核心医院，这就需要肿瘤基因检测厂商进一步优化产品性能和流程管理。在很多下沉市场医院，肿瘤基因检测的基础设施更不完善，相当一段时间内，都需要用到各种形式的合规外送。在这个过程中，作为产业成长趋势的一部分，肿瘤基因检测厂商还要协助一些有意愿建立独立检测能力的医院，在医院内部建立肿瘤基因检测的体系。

“现阶段，90%的肿瘤基因检测公司都不赚钱。”

对于国内肿瘤基因检测行业的现状，和短期的未来，熊磊给出了自己的判断。在他看来，随着肿瘤基因检测的监管生态、产品技术、市场认知等要素趋于成熟，资本退热，行业又将回归最朴素的逻辑，即做出满足临床需求的产品，性价比是绕不开的话题。 

在商业化的第一阶段，一部分临床医生和患者先用起来肿瘤基因检测产品，而现在和未来的任务，是尽可能少漏掉对肿瘤基因检测存在需求的用户。在国内，每年新增400多万的肿瘤患者，大概80%-90%的肿瘤类型是有靶向治疗药物覆盖的（相当部分通过泛肿瘤基因突变来覆盖实现靶向治疗），且这些靶向治疗需要做基因检测来帮助选择药物。仅考虑一线治疗的基因检测，每年就有近400万的肿瘤样本检测需求。“目前的肿瘤NGS检测市场渗透率，只有10%。”熊磊指出。

实际上，国内肿瘤基因检测市场，原本就是一个相对自由的市场，监管层对这种创新技术的包容，从业者和资本的看好，形成了充分的竞争。只有充分的市场竞争，才能跑出足够优质的企业。诚然，在这样的市场环境下，市场初期，同质化的价格竞争不可避免。但相对市场端能够广泛接受的价格水平，具有一定性能保障的现有肿瘤基因检测产品，定价仍然偏高。

在熊磊看来，NGS肿瘤基因检测如果可以让80%以上的患者用得起，就一定会赢得市场。现阶段，国内NGS肿瘤基因检测行业的产品定价平均是在1万元上下，绝大多数场景中，这部分支出只能患者自费，如果考虑到经过基因突变筛选，可以从靶向药或者免疫药物中获益的患者只有1/6~1/7，大多数患者面对这个价格，可能放弃肿瘤基因检测。

“覆盖规范治疗下的肿瘤基因检测产品，做到1000美元上下的定价，是完全有可能的。”熊磊告诉动脉网，肿瘤基因检测产品的定价，也要充分考虑一线城市核心市场和下沉市场的特点，用性价比更高的产品，去满足下沉市场的需求，服务90%以上的患者。

对于一些比较复杂的，需要采用临床指南之外的方案或者需要通过进入临床试验来治疗的患者，则可以采用定价更高、基因位点和算法都更复杂的产品，“当然，即使提供了这种检测解决方案，能真正帮到患者的，目前还非常有限，毕竟肿瘤到了末线治疗，能提供的有效药物会越来越少。”熊磊提到，“中国的NGS肿瘤基因检测，应该要优先解决90%以上的患者需求，要让中国绝大部分患者都用得起这种创新检测技术。”

动脉网注意到，多个省份，已经出台肿瘤NGS检测收费指导定价，价格也是在1000美元附近，和熊磊的判断是一致的。当然，降低产品定价的前提，是保障产品性能可以充分满足临床需求，并且符合监管层对临床产品的管理规则。这就需要借助技术的力量，不仅通过创新技术降低成本，提升性能，还要通过自动化来提升检测效率，降低人工服务成本。

“做到了这几点，肿瘤基因检测企业实现盈利，是水到渠成的。”熊磊向动脉网预测，未来两到三年，会有一些企业陆续走向盈利，但是绝大部分企业可能会离开这个行业，“行业成熟了，就会走向集中，尤其技术驱动的，产品驱动的行业，更会走向集中。”