2023.11.23

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导读：专家认为，在临床试验成药率低的背后，很大一部分原因是整个创新医药研发体系上下游联通不充分。

作者 | 第一财经 吴斯旻

近十年来，以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的抗肿瘤药物引起创新药企的研发热潮。中国在肿瘤免疫治疗领域后来居上，相关临床研究数量稳步增长，但在转化能力和原始创新水平上，与国际领先水平仍有差距。随着生物医药领域资本寒冬来袭，如何提高抗肿瘤新药临床转化的成功率，成为业界关切。

在近日召开的“2023中关村生命科学园创新药物研发论坛”上，中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁表示，创新伴随风险，这是个不可回避的问题。但如果在药物最初研发设计时，就明确最终目的，选择适当的评价体系，一定程度上可以减少失败风险，提高研发成功率。

李宁认为，在临床试验成药率低的背后，很大一部分原因是整个创新医药研发体系上下游联通不充分。前期的科研人员做好了理论，随后把这个研发工作交接给下一拨临床前研发工作人员，再交给药物制剂人员，这样依次交接下去，最后再交到临床试验人员手中。这种模式的弊端在于，药物研发始终处于一种“交接棒模式”之下，每个部分只对自己的结果负责，并非以最终药物成功上市应用于临床为目标，不能形成完整闭环合力。

失败率高的另一大原因，则是临床转化研究与基础研究不平衡的问题。李宁说，全球每年发表在CNS期刊上关于肿瘤相关的论文有5000多篇，而发表的相关肿瘤三期临床研究只有300多项，这是临床研究和基础研究的数量差距。进一步来看，美国食品药品监督管理局（FDA）每年批准的肿瘤相关新增适应证有50多个，而新增药物却是不到20个。此外还有一项研究显示，已公开发表的新药化合物最终转化成上市药物的比例仅3.8％。

李宁认为，在新药临床试验方面，需要明确三点：其一，好药，不代表好结果；其二，好结果，不代表好疗效；其三，好疗效，不代表好药品。

所谓“好药，不代表好结果”，即在精准医学时代，一款药物不一定适用于所有患者，在临床试验阶段，研究人员应该对人群进行更加精准的亚组分析，以为后续的针对性精准用药提供依据。

以肺癌治疗领域具有里程碑意义的靶向药物吉非替尼（易瑞沙）为例，起初，吉非替尼因为在临床Ⅲ期试验中，和安慰剂相比，在提高患者总生存期方面没有表现出显著优势而被FDA打入冷宫；但随后，有科研人员发现吉非替尼在某些特定人群表现良好，这些人群符合亚裔、女性和非吸烟者等特征。当进一步对这类患者精准分析，发现这类患者EGFR基因变异的比例较高，从而得出吉非替尼的疗效有可能和EGFR的基因突变有关，吉非替尼最终得以成功上市。

至于“好结果，不代表好疗效”，李宁说，即在临床研究当中，如果抗肿瘤药物的客观缓解率良好，并不能直接说明患者可以临床获益。可能因为该款药物依然有可能因为毒性大等原因，导致患者的总生存期受损。也就是说，需要从临床获益、风险等多维度去综合评价一款药物的疗效。

在谈及“好疗效，不代表好药品”时，李宁表示，这意味着“不代表临床试验显著有效，药审中心就会批准该药物上市”。如果此前已有药物因相似适应证获批，审批要求会更高。

近日，君实生物宣布，由公司自主研发的PD-1单抗药物特瑞普利单抗（美国商品名：LOQTORZI™）的生物制品许可申请于近日获得FDA批准，特瑞普利单抗由此成为FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药。

业界亦有观点认为，此前，美国尚无疗法获批用于治疗鼻咽癌，这是特瑞普利单抗在之前多个国产PD-1单抗“出海”失败后，最终得以在美获批上市的关键。

李宁表示，新药研发的竞争激烈，对于新药上市的科学要求和临床需求越来越高，“不会两次蹚过同一条河流”，会以研发结束时临床实践最高的要求，而不是研发启动时的要求来评价药物。与此同时，新药研发成本巨大，一旦失败，市场很难给予重来的机会。

国家药品监督管理局药品审评中心在今年9月发布的《2022年度药品审评报告》（下称“报告”）中也提出，创新药研发周期长、投入大、风险高，因此要建立并坚持创新药研发的科学逻辑。

该报告还提到，药品研发应以临床价值为导向，立足于临床需求，应理清产品临床定位，重视解决未被满足的临床需求问题。创新药需充分重视其在同类开发项目中的优势和特点，避免一哄而上的重复低水平创新。

药物研发数据库平台Citeline相关统计显示，2020年，中国启动的IO（免疫肿瘤学）试验数量首次超过了美国（650 VS 473），这种差异在随后的年份继续保持。2021年，中国启动的IO试验数量接近美国的两倍（877 VS 466）。2022年，中国启动的试验比美国多了约37%（548 vs 401）。但进一步分析发现，美国开展研究的独有药品和靶点数量却更高。换言之，中国抗肿瘤新药研发仍存在重复性创新和靶点扎堆的问题。

李宁说，中国创新药研发，既要注重原始创新问题，以临床价值为导向开发创新药物，也要培养专门的临床研究团队，在临床研究阶段构建精准医学的框架，搭建临床转化的桥梁。创新药物最终的目标，是临床价值；以终为始，研发的全链条都应该充分重视临床的评价。

在中国，有临床医生告诉记者，临床创新举步维艰背后有两个瓶颈问题。一方面是人才瓶颈，越是专业多元化，越能开发新技术解决实际问题；另一方面是资金瓶颈，尤其是在疗效尚未得到充分证实的阶段，企业或风险投资不愿介入。

美国国家科学院院士、耶鲁大学教授陈列平在上述论坛上也提到，科研人员应该参与到药物临床转化过程中，因为他们更能发现药物的潜在价值。

作为全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症方法的肿瘤免疫学家，陈列平回顾说，1995~2005年是肿瘤免疫治疗的低潮期，彼时，针对PD-1抗体的临床试验也鲜有公司看好。这时候，他作为科研人员对于临床转化的执着就显得尤为重要。“但即使从目前来看，有能力的科研人员，也往往不愿承担临床转化的风险。”

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