追本溯源，全方位解读INOCA的概念、评估和治疗

➤INOCA患病率尚未得到充分证实，美国心脏病学会基金会国家心血管数据登记处（NCDR）报告称，在约40万例疑似缺血性心脏病的患者中，只有37.6%的患者患有阻塞性冠脉疾病，39.2%的患者没有冠脉疾病的证据。

➤ISCHEMIA试验事后分析显示，13%的患者没有阻塞性冠脉疾病，尽管无创检查显示有中至重度缺血证据。

➤最近的一项荟萃分析报告称，约50%的非阻塞性冠脉疾病患者被证实合并冠脉微血管疾病（CMVD）和/或冠脉痉挛，这表明在临床实践中，对INOCA患者的诊断不足。

➤在丹麦东部的一项回顾性队列研究中，INOCA与主要心血管不良事件（包括心血管原因死亡、心肌梗死、卒中或心力衰竭以及全因死亡）风险增加1.3~1.8倍相关。

冠脉系统由心外膜冠脉、前小动脉和小动脉组成（图1），血供不足引起的心肌缺血可起源于冠脉系统的任何部分（表1）。

图1 冠脉解剖及INOCA可能的原因

表1 INOCA分型

1.冠脉微血管疾病（CMVD）

虽然阻塞性心外膜冠脉疾病是心肌缺血的最常见原因，但并非所有的阻塞性疾病都会导致心肌血流受限。在非血流受限的冠脉病变患者中，冠脉微血管异常可导致心肌缺血或心绞痛。微血管系统的异常有2种机制：结构和功能异常，可独立或同时发生。微血管异常与心血管疾病、潜在心室肥厚或潜在心肌病的危险因素相关，可导致微血管系统的血管舒张能力和绝对电导能力受限，从而减少心肌的血液和氧气供应。

2.血管痉挛型心绞痛

心外膜冠脉痉挛，也称为变异型心绞痛或血管痉挛型心绞痛，其特征是与心肌氧需求增加无关的静息性胸痛，胸痛常发生于夜间或清晨，对硝酸甘油反应迅速。与西方国家相比，亚洲国家心外膜冠脉痉挛的发生率更高。心外膜冠脉痉挛与心外膜冠脉对血管收缩刺激的高反应有关，也可由冠脉微血管痉挛引起。微血管痉挛的潜在机制是血管收缩物质释放增加、血管平滑肌细胞易感性增加或交感神经张力异常增加。心外膜和微血管痉挛可同时发生。

3.隐匿性弥漫性病变

INOCA患者在进行腔内影像学检查时常可见动脉粥样硬化。WISE研究血管内超声（IVUS）子研究报告称，79%的患者患有冠脉粥样硬化，冠脉造影检查则显示仅30%的女性非阻塞性冠脉疾病患者患有轻微的冠脉疾病。由于大多数病变表现出正性重塑和管腔保留，冠脉造影无法发现或低估弥漫性冠脉粥样硬化。腔内影像学检查或有创生理学分析有助于评估隐匿性弥漫性病变的存在和功能学意义。

胸痛和心肌缺血可由多种原因导致，容易漏诊或误诊。详细的病史采集、危险因素评估和体格检查是鉴别非心源性胸痛的先决条件。排除非心源性胸痛后，应评估心肌缺血的证据。典型症状、缺血性心电图、心肌灌注受损及应激诱导的局部室壁运动异常是心肌缺血的临床替代标志物。确定心肌缺血是诊断INOCA的第一步（图2）。

图2 INOCA的临床诊断流程

1.无创检测评估INOCA

评估心肌缺血的方式包括运动心电图、静息或负荷超声心动图、负荷核素心肌灌注成像和心脏磁共振。但这些检查诊断CMVD或血管痉挛型心绞痛能力有限。此外，大多数无创检查无法提供解剖学信息，诊断INOCA还需要进行解剖评估以排除阻塞性冠脉疾病。

冠脉CT血管造影（CCTA）是一种有代表性的无创诊断工具，可检测显著的冠脉狭窄和粥样硬化斑块。然而，CCTA显著狭窄并不总是意味着存在导致缺血的狭窄。因此要认识到CCTA狭窄或动脉粥样硬化斑块并不能排除INOCA的可能性。

2.有创冠脉造影和生理检查诊断CMVD

有创冠脉造影是目前评估和指导阻塞性冠脉疾病治疗的“金标准”，可通过显示缓慢的冠脉血流，直观地提供微血管功能障碍的相关信息。然而，仅进行有创冠脉造影不能明确冠脉狭窄是否导致血流受限或患者是否存在微血管功能障碍。值得注意的是，诊断冠脉痉挛通常需要进行激发试验。

此外，使用压力导丝进行综合生理评估，可区分心外膜冠脉病变和CMVD引起的心肌缺血（图3，表2）。

血流储备分数（FFR）或非充血性压力指数（NHPR）是定义缺血性心外膜冠脉病变的标准有创方法。FFR≤0.80和NHPR≤0.89提示血流受限或缺血性心外膜冠脉狭窄。冠脉腔内影像学也可揭示隐匿性弥漫性冠脉粥样硬化（图4A）。定量血流分数（QFR）也有助于明确血流受限的心外膜冠脉疾病的程度。

图3 有创生理指标示意图

表2 有创生理学评估指数

排除血流受限性的阻塞性冠脉疾病后，需要评估微血管功能以确定CMVD（图3和4B，表1和2）。冠脉血流储备（CFR）是反映充血状态下冠脉血流较静息状态增加的指标（CFR=静息时生理盐水推注通过时间（Tmn）/充血时Tmn），受心外膜冠脉狭窄程度和微血管功能的影响。CFR≤2.0或2.5表示存在血流受限狭窄和/或微血管功能障碍。

图4 INOCA典型病例

热稀释技术可给出更具微血管特异性的指标，即微循环阻力指数（IMR）（图3，表2）。校正IMR=近端主动脉压×Tmn×（[1.35×远端冠脉压/近端主动脉压]-0.32）。IMR值>25被认为存在微血管功能障碍。

充血性微血管阻力指数（HMR）定义为充血期间远端冠脉压力和最大冠脉流速之间的比值（图3，表2）。既往研究报道，HMR>2.5mmHg/cm/s对CMVD有较好的预测价值。

3.激发试验诊断血管痉挛型心绞痛

进行有创冠脉造影有助于医生诊断CMVD，但不能提供血管痉挛型心绞痛的信息（表1）。如果有创生理学评估无法发现INOCA的具体机制，或存在血管痉挛型心绞痛的具体特征，则需行激发试验诊断。微血管痉挛型心绞痛可通过冠脉造影输注乙酰胆碱诊断，当乙酰胆碱输注后至少2个相邻导联出现心绞痛和缺血性心电图改变（ST段压低或抬高≥0.1mV），且心外膜冠脉无明显收缩（<90%）时，可诊断微血管痉挛（表1）。最近也有应用麦角新碱试验诊断微血管痉挛的报告。

4.INOCA诊断流程

INOCA可同时存在多种机制（图5）。当根据症状和/或无创检查怀疑INOCA时，需通过系统的方法诊断INOCA并确定潜在机制。在根据冠脉造影（有或无冠脉腔内影像）或生理学分析仔细评估阻塞性冠脉病的存在后，需要进行全面的生理学评估以确定CMVD。随后的激发试验有助于发现血管痉挛型心绞痛（图6）。

图5 INOCA类型的发生及重叠

图6 通过有创冠脉造影识别INOCA的机制

目前INOCA尚无标准的循证治疗方式，由于不同类型INOCA的发病机制不同，建议根据不同类型的发病机制制定以患者为中心的治疗策略。如有CMVD的证据，阿司匹林、他汀和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）被视为基线治疗，β受体阻滞剂被视为一线治疗，钙通道阻滞剂被视为二线治疗。对于血管痉挛型心绞痛，钙通道阻滞剂被认为是一线治疗，硝酸盐被认为是二线治疗。

1.CMVD

CMVD以微血管系统舒张功能受损为特征，其病因具有异质性。传统的心血管危险因素，包括高血压、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖和吸烟，均与CMVD相关。有效管理这些心血管危险因素可能阻止微血管疾病的进展。因此，对INOCA的管理应从正确评估和管理心血管危险因素开始。

现有CMVD的治疗方案如表3。

表3 现有CMVD的治疗方案

2.血管痉挛型心绞痛

血管痉挛型心绞痛的特征是心外膜冠脉或微血管中血管平滑肌细胞的痉挛，包括小动脉前血管和小动脉。因此，钙通道阻滞剂和硝酸盐等血管舒张药物是血管痉挛型心绞痛最重要的治疗选择（表3）。大多数治疗选择集中于心外膜冠脉血管痉挛，微血管痉挛的证据有限。

在临床实践中，疑似INOCA的患者常被忽视或漏诊。考虑到INOCA的临床重要性及其预后不佳，应对其进行充分诊断，通过有创生理学评估以确定INOCA的存在，区分其潜在机制，并进行机制特异性管理。

参考文献:

1.Doyeon Hwang, et al. Ischemia With Nonobstructive Coronary Artery Disease: Concept, Assessment, and Management. JACC Asia. 2023 Apr 18;3(2):169-184. doi: 10.1016/j.jacasi.2023.01.004.