创新生物技术平台Replay打破传统商业模式，种子轮融资5500万美元

1963年，美国生物分子学家、诺贝尔医学奖获得者Joshua Lederberg提出“基因优化”和“基因交换”概念，自此以后，以基因为基础预防和治疗疾病成为医疗界一大研究热点。

70年代，Theodore Friedmann在《Science》上发布了一篇对基因治疗用于人类疫病的设问。90年代，FDA批准首例人类基因疗法的临床实验。2003年十月，中国批准了基因治疗药物“今又生（Gendicine）”上市，成为世界上第一个被国家批准的基因治疗药物。经过数十年的探索，基因治疗在“科学”性、安全性上不断改进，推动其从实验室走向临床应用，涌现许多以基因写入、基因编辑等技术为代表的生物技术公司。

Replay是一家2021年创办于美国加利福利亚州的下一代基因组医学技术研究商，目前致力于解决限制临床进展的关键挑战，包括需要增加有效载荷能力和现成的细胞疗法，以大幅降低商品成本，提高生产速度、体积和一致性，并扩大基因组工程的潜力。

2022年7月25日，Replay宣布完成5500万美元种子轮融资，本轮融资由KKR & Co. Inc.和OMX Ventures领投，ARTIS Ventures、Lansdowne Partners、SALT和Axial参与。Replay表示本轮资金计划用于构建其平台技术工具包，以编写和交付针对复杂疾病（包括实体瘤和多基因疾病）的“大DNA”。

Replay有什么竞争力？我们来了解一下。

Replay是由Adrian Woolfson、Lachlan Mackinnon、David Knipe、Ron Weiss四人联合创办的。

Adrian Woolfson任总裁兼执行主席。他在英国国王学院完成本科学习，在位于英国牛津的约翰拉德克利夫医院完成临床医学培训，随后在剑桥的阿登布鲁克医院完成研究生医学培训，后由诺贝尔奖获得者César Milstein教授指导完成博士论文和分子免疫学博士后工作，后出版140多篇书籍或论文。目前，他还是英国剑桥达尔文学院的研究员、Welcome Trust 临床研究员以及剑桥 MRC 分子生物学实验室的国家癌症基金会研究员。

Adrian Woolfson华丽的不只是他的求学经历，他的工作经历也十分丰富。在创办Replay之前，Adrian担任Sangamo Therapeutics的执行副总裁和研发主管，这是一家专注于基因治疗的生物技术公司，在此他领导多项基因编辑、基因治疗的研发项目。在位于瑞士巴塞尔和意大利罗马的5AM、LSP、Abingworth 和Versant支持的癌症新抗原疫苗公司Nouscom担任首席医疗官，领导了黑色素瘤抗原疫苗产品从研发到提交IND申请。

同时，Adrian还担任过纽约辉瑞公司早期和晚期免疫肿瘤学、血液学的全球临床负责人，建立了辉瑞I-O血液恶性肿瘤产品组合。此外，他还在百时美施贵宝公司任职并领导团队开发出治疗白血病的药物Bcr-Abl抑制剂Sprycel。

Adrian Woolfson的创业想法产生于在Sangamo Therapeutics担任研发主管的时候，想要解决此时研发过程中遇到的基因组学的各种难题。后来，他在伦敦遇到生物技术投资者Lachlan Mackinnon。

Lachlan Mackinnon在Replay担任首席执行官，硕士毕业于牛津大学化学专业。之前是Oxford Science Enterprises（前身为OSI）的创始负责人，在那里他对技术和生物学交叉领域的公司进行种子投资，包括投资 ONI、OMass Therapeutics、Nucleome Therapeutics、Spybiotech 和 Base Genomics 的第一笔资金。Base Genomics在1100万美元的种子融资后四个月以4.1亿美元的价格被收购，创造了生命科学交易中有史以来最大的内部收益率。

联合创始人兼首席执行官Lachlan Mackinnon（左）联合创始人、总裁兼执行主席Adrian Woolfson（右）

Adrian Woolfson与Lachlan Mackinnon一个深耕基因治疗领域多年，一个在生物科学领域具有丰富的创业投资经验，他们还联合了其他两位生物技术领域的资深专家David Knipe教授和Ron Weiss教授。

David Knipe教授博士毕业于麻省理工学院，现为哈佛医学院微生物与分子遗传学、微生物学、免疫生物学教授，他是研究疱疹病毒，特别是单纯疱疹病毒（HSV）的领先专家。David教授曾联合主编病毒学参考书《Fields Virology》，自1986年以来，就一直担任冰毒感染机制培训项目的项目主任。

Ron Weiss教授是合成生物学的先驱之一，自从在麻省理工学院（MIT）攻读研究生时，便开始从事合成生物学研究。2001年获得MIT博士学位后，直到2009年间在普林斯顿大学任教，后回到MIT担任生物工程系和电气工程与计算机科学系的终身教授,也是MIT合成生物学中心的主任。该中心2021年发布论文介绍了一种无需基因元件，完全由蛋白质元件组成的生物学合成线路。

“基因组学在未来可能将彻底颠覆目前的临床治疗方式。基于我在临床医学、学术界和生物制药行业30余年的工作经验，我认为我们需要一些更强大、更全面的分子遗传平台技术工具，来解决当今医学领域难题并造福患者。而在 Replay，我们有幸将世界级的企业家、基因组学家和合成生物学家聚集到一起，让我们能够应对当前临床医学界的最大挑战。”Replay 联合创始人、执行主席兼总裁 Adrian Woolfson 说道。

目前，基因疗法的技术突破主要是AAV载体递送技术、CRISPR基因编辑技术、单/双碱基编辑技术以及溶瘤病毒基因改造技术。其中，CRISPR基因编辑技术已经成为生物医学领域最为热门的技术。

CRISPR基因编辑技术主要依靠宿主细胞的DNA损伤修复途径来对基因组进行修改，而问题在于，这些DNA损伤途径的进化会限制基因组的改变，导致其在对基因组做出改变时效率降低，同时在进行基因编辑时有可能造成DNA双链断链，因此CRISPR在改变少量碱基或者切断DNA双链上表现强大，但在把外源基因插入基因组的任务重却不是理想工具。

与CRISPR不同，基因写入技术能够将大片段的DNA序列准确插入基因组中，而不是剪切DNA双链或编辑DNA的单个碱基，完成更为广泛的基因编辑任务。

围绕基因写入、基因编辑和大片段基因递送，Replay目前已经构建四个平台：基因写入平台（DropSynth™）、载体平台（SynHSV™）、细胞平台（uCell™）、算法平台（LASR™）。

■ 基因写入平台（DropSynth™）

这是一个能够高效快速、低成本合成大片段DNA的基因写入平台，能够以比定向进化更有效、更具成本效益和更全面的方式探索蛋白质序列空间。

基因写入平台 来源：Replay官网

书写大DNA 来源：Replay官网

■ 载体平台（synHSV™）

通常而言，AAV载体的容量为4.7kb，SynHSV™能够提供高达30倍的AAV有效载荷，最高可达150kb，这能够有效解决大片段基因、多基因和多种转录激活因子和抑制因子的递送难题，可以实现体内和立体两种方式的基因编写和交付，扩大基因组学的适用范围和多基因医学的前景。

当然，Adrian Woolfson也承认，尽管进化出的HSV能够很好地规避免疫系统，但与AAV类似，人体也有针对HSV的中和抗体，因此对于基于HSV载体的基因治疗与基于AAV载体的基因治疗谁更具安全性，目前仍然难以下定论。

 AAV与HSV容量对比 来源：Replay官网

■ 细胞平台（uCell™）

uCell™是一种免疫沉默技术，使iPSC能够用作细胞疗法的可再生资源，能够降低与患者或汇集的供体来源细胞相关的商品成本，提高了产品的一致性和体积，实现广泛的基因组工程。

■ 算法平台（LASR™）

LASR™是一个用于重写蛋白质以优化功能的进化推理机器学习算法，能够将发育树空间转换为DNA序列空间，以此识别进化景观中的适应度峰值。Replay称，将此技术与DropSynth™相结合，可以为蛋白质序列空间的有效导航提供差异化的方法。

 序列转化 来源：Replay官网

创办于加利福利亚的Replay拥有两个行政总部。目前，圣地亚哥是行政、研发和其他职能部门的所在地，总裁兼执行主席Adrian Woolfson与大多数员工都在圣地亚哥工作。另一个总部位于伦敦，首席执行官Lachlan Mackinnon在此继续借助英国的生物技术人才库以开展业务。

一般来说，一家公司会确定某个确切的主营业务方向，或是某种药物、某种疾病或是某类技术平台。与传统公司不同，Replay采取一种“中心辐射型”（Hub-And-Spoke）的商业模式。

在其商业模式下，Replay将其平台技术与特定的产品开发工作分开，由母公司负责研发平台技术，将针对特定疾病的产品开发工作分发到产品公司，每家产品公司都由企业家和该疾病领域技术专家共同领导。

到目前为止，Replay已经成立了五家产品公司，其中四家针对单基因疾病的基因治疗公司，涉及领域包括眼部、大脑、皮肤、肌肉等基因组治疗。眼部治疗专注于色素性视网膜炎、斯塔加特病、Usher综合征1B型，大脑治疗包括帕金森症和弗里德赖希共济失调，皮肤治疗主要是营养不良性大疱性表皮松解症，肌肉方面基因治疗则主要是杜氏肌营养不良。

另外设一家专注于“酶写入”的产品公司，利用Replay开发的基因写入平台（DropSynth™）和算法平台（LASR™）设计合成蛋白，利用TET、Anhydrase、Catalase三种方式来进一步优化酶的功能。

 Replay公司技术及架构 来源：动脉网

“技术和产品开发有着不同的人才需求、时间进度和成本控制，”Lachlan Mackinno在一份声明中指出，“我们在公司架构方面进行了创新，采用了一个新的模式来适应差异化要求，把‘技术开发’和‘产品开发’区分开来。我们拥有强大的团队、合适的公司结构、技术平台组合和资金支持，相信在未来可以建立一家塑造行业未来且经久不衰的生物技术公司。”

KKR董事总经理兼Replay董事会成员Kugan Sathiyanandarajah表示，“Replay的使命是创建一家世界领先的公司，通过编写和交付‘大DNA’来开发和拥有重新编程生物学的工具；我们相信这些能力将开启医学领域最大的未开发机会。Replay在公司内部拥有丰富的创业经验，并拥有一支经验丰富的行业参与者团队，指导平台技术和产品公司的发展，为患者带来新的治疗方法。”