创新疗法，包括细胞和基因治疗及免疫疗法，有可能改变遗传疾病和癌症患者的命运。在过去十年中，中国生物制药市场顺应了这一趋势，将重点转向这些新兴的前沿医疗技术领域。
随着生命科学基础研究新成果不断涌现，推动着理论和产业化实践持续向前发展。面对如何将这些新发现转化为可落地的新型生物治疗和诊断技术这样激动人心的命题，既是机遇也是挑战，需要学术界、产业界、创投资本方和政府机构的潜心谋划和共同努力。
金秋十月，全球生命科学先行者Cytiva联合Nature期刊对话3位来自创新生物技术公司的资深科学家，一探中国生物医药早期科创先锋们的源头创新求索之路和对创新孕育环境的未来愿景。总部位于武汉的纽福斯生物科技有限公司 (Neurophth) 是中国基因治疗领域的先行者。该公司的首席科学官李秋棠教授说：“基因治疗的潜在临床治疗需求很大，尤其对于近 2000 万中国罕见病患者而言。基因治疗的最大优势在于，我们可以直接修饰或引入外源蛋白或基因，以纠正或补偿因缺陷基因引发的疾病。”在全世界范围内拥有约 60 万患者，仅中国就有约 10 万人的Leber 遗传性视神经病变 (LHON, Leber Hereditary Optic Neuropathy)是一种众多患者可能从基因治疗中受益的遗传性眼病。LHON 症状始于视力模糊，最终可能会失明。这种疾病源于由线粒体 DNA 突变引起不断积累的氧化应激最终诱发的神经节细胞(视网膜输出神经元)死亡。由于一直以来缺乏有效治疗方案，纽福斯公司正在为 LHON 开发2种基因治疗药物。李秋棠教授的研究团队使用重组腺相关病毒 (AAV) 来递送正确的基因。功能性 ND1 或 ND4 基因的表达可能有助于重建线粒体生物呼吸链，进而恢复视神经节细胞的活力。“原理看起来很简单，但是从表达基因区段设计到载体选择和概念验证的一整套流程都需要大量的核心知识积累。” 李教授进一步介绍说。其中一个候选药物已于 2020 年 9 月获得美国 FDA 的罕见病药物认定（针对罕见疾病开发药物的状态），该药物的新药临床研究申请已于 2022 年初获得了 FDA 的批准。在中国国内的三期临床试验最近也正在设计和启动。中国的新型生物技术领域科学家们正在寻求使用创新的基因疗法来治疗罕见疾病，例如 Leber 遗传性视神经病变，一种可能导致患者失明的遗传性眼病。图片来源于Nature Research Custom Media
在中国的另一处新药创新高地，总部位于上海的科济生物医药（上海）有限公司 (CARsgen Therapeutics) 的创始人、董事会主席、首席执行官兼首席科学家李宗海博士专注于创新的癌症细胞疗法，尤其是针对约占全球癌症患者90%的实体瘤CAR-T 疗法。T 细胞是一种免疫细胞，可以通过对其进行基因修饰来表达针对肿瘤细胞的嵌合抗原受体。CAR-T 疗法已成功应用于治疗某些血液癌症，例如急性淋巴细胞白血病，但尚未用于治疗实体瘤。“实体瘤仍然非常具有挑战性。” 李宗海研究员说。“它们几乎没有确定的肿瘤特异性抗原。CAR-T 细胞可以同时伤害癌细胞和正常细胞，产生严重的副作用。实体瘤中不利的微环境不利于 CAR-T 细胞存活和增殖，导致靶向效率差。”科济公司解决这些问题的方法之一是识别、验证并通过论文报道了Claudin18.2 (CLDN18.2) 蛋白如何作为有潜力CAR-T 治疗靶点的研究成果。该蛋白在一些消化系统肿瘤细胞中高度表达，但在胃部组织的正常干细胞中不表达。基于临床前研究发现，李宗海和他的团队开发了一种首创的针对 CLDN18.2 阳性胃肠道肿瘤的自体 CAR-T 细胞候选治疗药物。“这些类型的癌症在中国发病率很高，但目前可选的治疗手段相对有限。” 他说。为了测试这种疗法的安全性和可行性，科济公司于 2017 年在中国启动了一项由研究者发起临床试验，并于2022 年《自然医学》1上发表了在北京肿瘤医院开展的研究者发起I 期临床试验阶段性结果，目前也正在中国和美国分别进行着II 期和Ib 期临床试验。
凭借 20 多年的病毒领域研究经验，病毒学家周国瑛教授采用不同的方法，将创新目标对准了选择性感染和杀死癌细胞的溶瘤病毒，以寻求下一代抗癌疗法。周国瑛教授是亦诺微医药 (ImmVira) 的联合创始人，这是一家于 2015 年在深圳成立的生物技术公司。她和同事一直在开发一种通过多次静脉注射给药的基因修饰溶瘤单纯疱疹病毒。“最常见的给药途径是直接注射到肿瘤中，但这一过程很复杂，而且无法触达到远处的癌症转移灶。”周国瑛教授说。“然而对于静脉内给药，主要关注的难点是到达癌组织的溶瘤病毒的量可能是微不足道的，也可能被身体的抗体预先中和和清除，且在多次注射后存在引发不必要的‘细胞因子风暴’风险。” 她说。在一项以临床应用为导向的研究中，周国瑛教授一直在试探将病毒静脉注射到负载有肿瘤组织的小鼠模型时，是否需要采用与直接注射到肿瘤中相同药物剂量才能达到相当的疗效水平。“我希望在这项未发表的研究中证实，这种基因工程减毒病毒设计即使在低剂量下也能在肿瘤细胞中保持高复制能力。” 周国瑛教授解释说。她的团队也在研究低剂量病毒给药的效力和安全性。她们发现，病毒在首次感染后会在体内潜伏很长时间。重新注射后，机体产生的抗体无法对该病毒进行中和。2021 年 8 月，周国瑛教授研发的成果被批准在中国进行 I 期临床试验，今年在美国已经完成了前两批患者的剂量梯度I 期临床试验。
1.左图：周国瑛教授正带领一个团队开发一种基因修饰溶瘤单纯疱疹病毒来治疗癌症2.右图：2019 年，科济 (CARsgen) 成为中国第一家获得 CAR-T 细胞产品生产许可证的细胞治疗公司图片来源于Nature Research Custom Media
然而，在科学家看来，有希望的临床前和临床试验结果并不总是意味着能在现实世界中取得成功。“生产是一个主要的瓶颈。” 李秋棠教授说。她说，在遵守最佳生产规范的同时降低AAV 载体的生产成本将是影响这些疗法最终患者可负担性的主要挑战。“另一个障碍是如何弥合实验室中的药物机理研究和生物制药市场需求之间的差距。” 周国瑛教授说。“政府的战略规划、政策激励和更有效的融资体系至关重要。”“我们也看到了竞争的问题。” 李宗海博士表示。他说，生物标志物和药物研发管线的多样化至关重要。这不仅需要更多的资金和人员用于基础科学研究，还需要与前沿研究机构的实质性合作。李秋棠教授也认为合作是成功的关键。“每种生物技术都有其专长。我们目前正与产业伙伴合作进行基于靶点的筛选和 AAV 载体优化。” 她呼吁加强学科间和学科内的合作以激发创新。几位科学家相信，通过共同努力，临床转化的成功率将会提高，从而惠及更广泛的患者。“虽然基因和细胞治疗的临床转化在中国起步较晚，但现在正蓬勃发展。”李秋棠教授说。参考资料：
1.Qi, C., Gong, J., Li, J. 等人，Nat Med 28, 1189–1198 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591- 022-01800-8
2.本篇访谈的Nature官方页面：https://www.nature.com/articles/d42473-022-00415-4化学小分子药物项目（靶点药物、通过AI技术筛选等）
新型体外诊断技术项目（辅助精准靶向用药、疾病早筛、分子诊断、POCT、免疫、化学发光等）
邀请数十个行业专家作为顾问团，从转化可能性、项目创新性、技术先进性、市场前景、项目团队等多维度对项目进行筛选并辅导，在多环节为项目提供支持，助力项目成长
种子轮、天使轮融资阶段等pre-A轮融资之前的项目
项目BP要求:（仅供参考，以备项目筛选作评估依据）
项目背景（包括但不限于市场潜力、应用场景、国内外科研进展、商业化布局、医保覆盖情况、法规及政策等方面）、核心技术（差异化）、当前项目进展阶段、核心团队介绍、项目时间进度规划、项目前景、融资需求
10月-2023年：闭门学术研讨会、线下培训、企业参访
生物医药创业立项、团队组建、政策解读、融资策略等针对性培训
闭门研讨：面对面与科研院所专家、企业家、投资家深度交流
企业参访：以企业家亲身经历分享创业故事，感受创业精神
多家业内知名专业媒体联合曝光（备注：是否曝光将征询项目方意见）
