不活跃的“X”：性染色体如何影响自身免疫风险

在女性中，免疫系统错误地攻击人体细胞的风险是男性的4倍，但科学家们一直对背后的原因不甚了解。bioRxiv上未经同行评审的预印本表示——沉默的性染色体可能会给出答案。

在过去的40多年间，研究人员一直在寻找性染色体与自身免疫系统之间的关联。“我们认为X染色体与自身免疫优势有关。这篇论文让我们进一步了解X染色体，特别是那些不活跃的染色体，”圣约瑟夫健康医疗中心的风湿病学家Robert Lahita表示。

女性细胞拥有两条X染色体，其中一条不活跃，而男性细胞则拥有一条活跃的X染色体和一条活跃的Y染色体。揭示女性更易患自身免疫性疾病的线索来自于克氏综合征的男性患者，他们的性染色体中的X染色体有不活跃的表现。这些患者患狼疮等自身免疫性疾病的可能性与女性相当，表明不活跃的X染色体可能是风险增加的原因。

斯坦福大学皮肤科医生、论文作者Howard Chang主要研究女性的第二条X染色体如何失活。他和团队研究了一种被称为“X失活特异性转录本（XIST）”的长非编码RNA，它可以协调失活X染色体的关闭。2015年，他的团队鉴定了一组81种蛋白质，它们与XIST结合，形成大RNA-蛋白质复合物。

同一时间，Chang和团队正在开展一项测试以更新他作为皮肤科医生的专业认证。“这也是为了记录用于患者疾病诊断的抗体测试，”他说。他注意到，在受测试的抗体中检测到了他与团队曾发现的、与XIST结合的人类蛋白质。这使他推测XIST RNA-蛋白质复合物可能是自身免疫性疾病更偏向于女性的原因，因为XIST在男性中不表达。

为了检验他的理论，Chang和他的团队对雄性小鼠进行了基因改造，使其表达XIST，来测试此举是否会增加小鼠的自身免疫风险。将全长版本的XIST引入唯一的X染色体是致命的，因此他们使用了一种不会驱动失活区域的基因改造形式。在用降植烷（一种诱发狼疮的化学物质）治疗后，带有XIST表达的雄性小鼠比没有XIST表达的具有更高水平的自身抗体，其抗体水平更接近雌性小鼠。这些发现表明XIST表达可能有助于自身免疫水平提升。

接受降植烷的雄性小鼠中的XIST表达也会导致狼疮影响下的多个器官受损，包括肾、肝、肺和脾，但损伤程度并不像接受降植烷的雌性小鼠那么严重，这表明其他因素会加剧雌性小鼠的狼疮。例如，由于X染色体失活并不完全有效，一些非沉默基因仍可以低水平表达，并且它们的蛋白质产物也可与XIST相互作用。

在女性细胞中，失活X染色体上的TLR7基因逃脱了失活，从而提高了检测RNA-蛋白质复合物的免疫受体的水平。在未来的研究中，研究小组希望确定XIST RNA-蛋白质复合物是否会通过TLR7基因触发女性免疫系统。

除了自身抗体之外，雄性小鼠中的XIST表达也改变了适应性免疫细胞。在具有XIST表达的雄性小鼠中，Siglec-G和2型补体受体等蛋白质的水平出现下降，这两种蛋白质都调节产生自身抗体的B细胞并抑制自身免疫。Chang和他的团队还发现了几种蛋白质也存在相似的、抑制T细胞活性的作用。研究人员尚未完全揭示这些蛋白质变化的后果，但抑制先于自身免疫的蛋白质可能会产生对人体自身蛋白质更敏感的B细胞和T细胞。

有了小鼠数据，研究小组开始对人类展开研究。他们分别收集了健康和患有3种自身免疫性疾病者的血液：皮肌炎、硬皮病和红斑狼疮。他们发现这些患者体内40种XIST相关蛋白质的自身抗体水平较高，这表明XIST RNA-蛋白复合物也可能引发人类自身免疫。

对于其中的28种XIST相关蛋白质，研究人员此前尚未检测过它们的自身抗体，有望成为自身免疫性疾病的全新标志物，并提升疾病检测和诊断的效率和准确性。Lahita表示：“患者的症状通常会指向多种自身免疫性疾病。例如，硬皮病患者可能还患有局限性硬皮病、弥漫性硬皮病或CREST综合征。自身抗体标记有助于缩小诊断范围，可以更好地帮助医生治疗患者。”

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