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Nature | 揭示抗癌药物杀死癌细胞并损伤健康细胞背后的分子机制

Nature | 揭示抗癌药物杀死癌细胞并损伤健康细胞背后的分子机制

科学

一些抗癌疗法不仅能靶向作用肿瘤细胞,还会影响机体的健康细胞,如果其对健康细胞的影响太强,那么这种抗癌疗法的使用或许就会受到限制。


近日,一篇发表在国际杂志Nature上题为“Transcription–replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors”的研究报告中,来自日内瓦大学等机构的科学家们研究了PARP抑制剂的作用机制,尤其是其在用于治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者中。他们发现,抑制剂能阻断PARP蛋白的两种特定活性,通过阻断其中一种,对癌细胞的毒性作用就能得到维持,同时还能不影响健康细胞的功能,研究人员旨在帮助改善这些疗法的治疗疗效。


尽管每天都有成千上万个损伤会破坏我们的DNA,但由于高效修复系统的存在,我们的细胞中的基因组尤为稳定,在编码修复蛋白的基因中就有BRCA1和BRCA2(BReast CAncer 1 和2的简写),其会参与到DNA双螺旋的断裂中,这些基因中突变的存在(大约每1000名女性中就会有2名)会导致受损的DNA无法被修复,从而就会大大增加机体患乳腺癌和卵巢癌的风险,对于男性而言则会增加其患前列腺癌的风险。


PARP抑制剂用来治疗这些类型的癌症大约15年时间了,PARP蛋白能检测DNA双螺旋中的断裂或异常结构,随后其会短暂地吸附在DNA上并合成一条糖链,并以其作为警报信号来招募参与DNA修复的蛋白质。


基于PARP抑制剂的疗法能阻断这些活性并将PAPR蛋白捕获在DNA上,这样就不会出现诱发DNA修复的警报信号了。然而事实证明,这种疗法对于诸如癌细胞等快速生长的细胞具有一定的毒性,因为癌细胞会产生太多的突变且并没有时间进行修复,因此其注定会发生死亡。但我们的机体也是快速生长的健康细胞的宿主,比如造血干细胞(红细胞和白细胞的来源),其能作为附带的受害者,也会被抗PARP疗法大量破坏。目前研究人员并不清楚抗PAPR药物杀死细胞(癌变或非癌变)背后的分子机制。


揭示抗癌药物杀死癌细胞并损伤健康细胞背后的分子机制

图片来源:Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07217-2


这项研究中,研究者Thanos Halazonetis等人就解析了PAPR抑制剂发挥作用的分子机制,他们利用两种类型的PARP抑制剂,其同样能阻断PAPR的酶活性(即作为警报信号的糖链的合成),但并不会以相同的强度将PAPR困在DNA上,随后研究者观察到,这两种抑制剂能以相同的效率来杀灭癌细胞,但能将PAPR与DNA进行弱结合的抑制剂要对健康细胞的毒性小得多。


Michalis Petropoulos说道,我们发现,PARP不仅能作为警报信号来招募DNA修复蛋白,当读取或复制相同DNA部分的不同机器之间碰撞形成异常的DNA结构时,PARP也会进行干预。当利用抗PARP疗法时,这种预防碰撞的警报信号并不会被触发,这些机器之间的碰撞会导致DNA损伤水平的增加,而这些损伤在癌细胞中并不会被修复,因为其缺乏BRCA修复蛋白。


PARP疗法的第二种活性则会导致DNA上的PARP紧密结合(捕获),从而就会导致需要被细胞修复的DNA损伤的出现,但这种修复并不是由BRCA修复蛋白所介导的,因此,正常细胞和癌细胞都会被杀死。研究者发现,对酶类活性的抑制或许足以杀死癌细胞,而当PAPR与DNA强烈结合时,这种捕获也会杀死正常细胞,而这或许是由这些药物的毒性引起的。


相关研究结果或能帮助研究人员开发出更安全的PAPR抑制剂,从而抑制PARP的酶活性且不会将其困在DNA上。综上,本文研究结果表明,抑制PAPR的酶类活性或许足以在同源重组缺乏的情况下达到治疗疗效。


参考文献:

Petropoulos, M., Karamichali, A., Rossetti, G.G. et al. Transcription–replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors. Nature (2024). doi:10.1038/s41586-024-07217-2


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