周玉杰教授：TAVR在无症状中、重度主狭的治疗策略
谈论起心脏瓣膜病变，尤其是主动脉瓣狭窄（AS）时，我们常常关注的是那些出现了明显症状的患者。然而，随着医学技术的不断进步，治疗方法也在不断革新，特别是经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的出现，为我们治疗AS提供了新的思路。在CHINA VALVE (HANGZHOU) 2024会议上，首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授，详细探讨了TAVR在无症状AS患者中的应用，分析了最新的临床研究数据，并讨论在实际临床决策中我们应如何权衡利弊，以确保患者能够获得最佳的治疗效果。
在75岁以上的老年人中，大约有2.5%的人患有AS，而在85岁及以上的人群中，这一比例上升到了8%，仅次于高血压和冠心病。
研究表明，约1/3的重度AS患者在两年内会出现临床症状，五年内有2/3的重度AS患者可能需要进行AVR或可能发生心脏猝死。在评估是否适合进行手术的重度AS患者中，大约有25%的患者没有出现典型的临床症状。而在普通人群中，这一比例可能更高。
值得注意的是，无症状的重度AS患者每年的猝死率介于0.3%至4.9%之间。CURRENTAS研究进一步揭示了，初始选择保守治疗的无症状重度AS患者五年死亡率高达26.4%，因心力衰竭住院率为19.9%。鉴于这些数据，医疗专业人员在处理无症状的重度AS患者时应采取更为谨慎的评估策略，以确定最佳的治疗方案并降低患者的长期风险。
1.无症状重度AS的定义
无症状重度AS是指患者在日常生活中并无明显症状，即便在运动试验（ET）期间也不表现出相关症状的重度AS患者。基于超声检测重度AS被定义为：1）主动脉瓣平均跨瓣压差>40mmHg；2）主动脉瓣峰值流速>4.0 m/s；3）主动脉瓣口面积≤1cm2(或主动脉瓣口面积指数≤0.6cm2/m2)。
2.ET在无症状重度AS诊断中的作用
在临床诊断无症状重度AS时，虽然ET是一种评估手段，但据周教授所述，安贞医院实际操作中很少采用ET，因为曾有40多岁的患者在进行平板运动试验时发生猝死，这对医院构成了重大挑战。在瓣膜疾病领域，欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）的指南推荐使用ET来评估无症状AS患者的病情，以识别约1/3的“假”性无症状AS患者。然而，只有6%的重度AS患者因身体限制等原因接受了ET评估，相当大比例要干预的患者由于各种原因未能进行ET，被归类为“无症状”。
3.无症状重度AS治疗指南推荐
2020年ACC/AHA指南对无症状重度AS患者进行AVR治疗的推荐包括两个I类推荐和四个IIa类推荐，以及一个IIb类推荐，体现了对这类患者治疗的谨慎态度。
2021年ESC/EACTS指南中，对无症状重度AS患者进行干预的适应证，I类推荐有两项，均为B、C类证据；IIa类推荐有三项，证据级别分别为B、C、B，这表明相关证据规模较小。
中国指南对不同年龄段的患者有不同的推荐策略：＜65岁的患者，预期寿命超过20年时推荐进行外科SAVR；65-80岁的患者可以根据预期寿命和瓣膜耐久性选择外科主动脉瓣置换术（SAVR）或TAVR；而＞80岁的患者，预期寿命＜10年时，TAVR可能更具优势。
1.观察等待
对于无症状重度AS患者，目前多数采取“观察等待”的策略，推迟AVR治疗。建议每6个月进行一次临床和超声心动图随访，以重新评估症状、左心室功能、AS的严重程度和进展，并考虑进行负荷试验以确认患者是否确实无症状。
2.观察等待策略的风险
➤干预难以避免：3年内，有80%的无症状严重AS患者出现症状需要干预。
➤随访难以落实：真实世界中，大多数患者达不到至少一年两次的随访。
➤症状评估具有挑战性：主观、隐匿、老年患者；运动试验的使用相当不足，常常延迟识别症状发作。
➤猝死风险：一旦出现症状不能及时识别和报告，会大幅增加猝死风险。
➤延迟干预：使患者暴露于延迟转诊相关的死亡和发病升高的风险中。
➤不可逆结构改变：心肌纤维化、左房、二尖瓣损伤、肺动脉高压。
➤等待时间和死亡率的增加：随着时间的延长，住院风险、心衰风险增加。
3.无症状重度AS观察等待策略的论据支持
➤TAVR：缺乏关于TAVR长期耐久性及其在年轻和/或无症状患者中应用的数据。
➤SAVR：围手术期死亡率在0% -3%；术后并发症风险1%-2%/年；胸骨伤口感染0.6%-5%；永久房颤20%-25%；鉴于患者本身无症状，SAVR与生活质量改善无关，患者难以接受。
当Vmax<5m/s且LVEF>60%时，无症状AS患者预后良好，SAVR风险高于观察等待。
➤最佳干预类型存疑：SAVR vs.TAVR；Ross术 vs. 瓣膜置换。
➤最佳瓣膜类型存疑：生物瓣 vs. 机械瓣：假体瓣膜退化速度。
4.早期手术
对无症状重度AS患者实施AVR时，指南推荐以下患者可考虑早期手术：
➤运动诱发的症状或运动时收缩压下降；
➤存在左心室收缩功能受损的证据，伴LVEF≤50%-55%（或<60%，无其余原因的持续下降）；
➤非常严重或进展迅速的AS（Vmax>5 m/s 或Vmax进展≥0.3 m/s/年）；
➤生物标志物显示左心室功能障碍（BNP水平>3倍正常上限）；
➤拟行进行其他心脏手术。
早期手术的前提是AVR手术和围术期管理的改进，以及AVR手术并发症风险的降低，尤其是在低风险人群中TAVI的应用。然而，对于真正无症状、低风险的重度AS患者是否需要早期AVR，仍存在疑问。根据指南及现有证据，对于无症状重度AS患者的AVR时机提供的指导仍不足，需要更多的临床研究来验证。
5.无症状重度AS患者早期AVR的论据支持
RECOVERY和AVATAR两项随机对照试验，为无症状重度AS患者早期进行AVR提供了支持。RECOVERY试验结果显示，在无症状的重度AS患者中，早期手术与保守治疗相比，能显著降低死亡率。然而，该试验的局限性在于参与者人数相对较少，且负荷试验并非强制性，可能导致有症状的患者未能被及时识别。此外，60%的患者为二叶瓣AS，相比退行性AS，这些患者年龄较小，合并症较少。
AVATAR试验的结果表明，与仅在症状出现后接受保守治疗的患者相比，早期SAVR能改善主要复合结局（包括全因死亡、急性心肌梗死、卒中或非计划性心脏病住院）。不过，该试验的主要结果差异主要是由全因死亡和心力衰竭住院引起的，而心血管死亡率并无显著差异。此外，入组人数相对较少，且有一名早期SAVR的患者在住院前一天猝死，这一事件被归入早期SAVR组的心原性死亡，因此影响了心血管死亡率的差异。
RECOVERY和AVATAR的荟萃分析显示，与观察等待策略相比，早期手术干预能将全因死亡率降低55%，并减少79%因心力衰竭住院的风险。尽管如此，两组之间的心血管死亡风险并无差异。这些结果表明，在成熟的外科中心进行早期外科治疗是有效的，两项试验均强有力地支持了无症状重度AS的早期SAVR。然而，目前仍缺乏随机化的长期随访数据，人工瓣膜可能与并发症（如血栓形成、心内膜炎和瓣膜衰竭）有关，这些并发症随着时间的推移可能变得更加明显。AVATAR试验预期的5年结果将提供更多中长期结果的数据。对于无症状重度AS和LVEF正常的患者，前瞻性随机对照试验正在进行中。
6.目前使用TAVR治疗无症状重度AS存在的问题
现行指南尚未明确TAVR治疗无症状重度AS的适应证。
对于无症状LVEF正常的重度AS，目前的研究只证明了SAVR的有效性，如RECOVERY试验和AVATAR试验。
正在进行的随机试验中，EARLY TAVR试验专门验证TAVR治疗无症状重度AS的疗效，其结果备受期待。
在TAVR成为首选干预措施之前，需要证明其与外科手术植入人工瓣膜具有相似的长期耐久性。
➤ 在考虑早期干预与保守治疗及监测策略时，医生必须权衡干预的风险与成功概率，以及在监测期间患者可能遭遇的事件风险，如猝死或需要住院治疗。此外，还需考虑延迟治疗是否会增加后续干预的风险。
➤对于重度AS患者，即使没有出现典型症状，其心脏结构和功能的损伤仍在持续进展。这类患者的主要治疗策略是谨慎等待（watchful waiting）。
➤ 重度无症状AS患者往往年轻，手术风险相对较低。确定AVR的最佳干预时机，需要对患者进行全面风险评估，包括应用多模态影像学技术和检测生物标志物等方法。
➤ 随着AVR围术期管理水平的提高，早期干预可能对重度无症状AS患者的预后有所改善，这一观点主要基于传统外科SAVR的研究结果。未来，有望开展TAVR与SAVR的对比研究，以明确TAVR是否能进一步降低重度无症状AS患者的围术期并发症并改善长期预后。
1.中度AS经典定义
Vmax 3.0-3.9 m/s、平均压力梯度(MG)20-39 mmHg、主动脉瓣面积(AVA)1-1.5 cm2,中度AS患者AVA和MG不匹配现象常见。
2.区分重度or中度AS
（1）AVA<1.0 cm2但跨瓣压差<40 mmHg时，低剂量(≤20 mcg/kg/min)多巴酚丁胺负荷心超可用于区分真、假中度AS。
（2）建议在AVA 1.0-1.5 cm2和MP<20 mmHg的情况下，多巴酚丁胺负荷心超也可能有助于区分假中度和轻度AS。
（3）CT平扫下钙化积分男性 800-2000 AU 或女性400-1200 AU 可用于帮助确认中度AS。
（4）当非侵入性检测的数据仍不确定时，侵入性评估(比如使用硝普钠或多巴酚丁胺)有助于确定主狭的严重程度。
3.中度AS治疗策略
（1）药物治疗：目前无专用药物。部分治疗如降低脂蛋白(a)或可可延缓病变。
（2）AVR：针对中度AS且需其他心脏手术的患者考虑AVR，指南推荐为Ⅱa或Ⅱb类。
（3）高风险患者：伴左室收缩功能障碍的中度AS患者死亡率高可能需早期干预。
多数中度AS患者在大约两年内可能会进展为重度AS，并可能伴随心脏不良事件。根据现有数据，中度AS患者的生存率降低，预后较差，无论是否存在症状或合并症。
根据The HAVEC registry的数据，对于重度AS患者，主动脉喷射速度峰值越高，预后越差；LVEF越低，预后亦越差。然而，针对中度AS的相关危险因素研究仍然不足。当中度AS合并心力衰竭时，患者的结局更为不利。
2021年ESC/EACTS和2020年ACC/AHA指南中提到，中度AS预后较差的预测因素包括心房颤动、较低的LVEF（<60%）、严重的心脏舒张功能障碍、AS进展迅速（Vmax进展>0.3 m/s/年）、较低的每搏输出量指数（SVI<35 cc/m2）、不断上升的脑钠肽（BNP）水平以及上升的CT钙化积分。
到了2023年，研究者们认为，LVEF的临界值60%应被视为进行干预的最佳时机。
1.支持观点
(1)不进行瓣膜置换的中度AS患者死亡率很高。
(2)中度AS患者可能出现左心室功能障碍，从而增加死亡率。
(3)狭窄程度高的中度AS患者更快进展至严重AS。
2.反对观点
(1)过早干预会使患者面临围手术期风险，例如院内死亡、出血、卒中和心房颤动。
(2)随着植入年龄越小以及假体与患者的不匹配，瓣膜恶化的速度越快。
(3)需使用超声心动图对AS的严重程度进行定量评估，以及确定症状病因，决定下一步治疗，但需要进一步随机对照试验。
2024年ACC报道的“HEART BEAT Score”预测模型，该模型用于预测中重度AS患者在1年、2年及3年内的死亡风险概率。预测因子包括年龄、LVEF、估算肾小球滤过率（eGFR）、血清白蛋白、血红蛋白水平、既往心房颤动病史以及是否进行过主动脉瓣置换术。
此外，一种新的治疗策略是使用非侵入性超声治疗（NIUT）来治疗钙化性AS。这种治疗适用于那些严重并发症多、预期寿命短且无法耐受AVR的患者。其原理是使用高压短超声脉冲产生高能量的空腔气泡云，以软化钙化的瓣膜组织并帮助恢复瓣叶的活动度。目前的研究表明，NIUT是一种可行且安全的治疗方法，能够为钙化性AS的高危患者提供一定程度的血流动力学和临床改善。
➤中度AS患者预后较差推荐更加关注高风险中度AS患者，早期手术 vs. 保守治疗，研究正在进行。
➤中度AS的诊断依赖于以超声心动图为主导的多模态影像学技术。这种疾病的动态进展可能会导致对心脏结构和功能的长期损害，而在目前尚无有效的干预措施可以阻止这一进程。
➤此外，中度AS患者预后不佳的部分原因可能与合并症，如心力衰竭等相关。
➤在考虑AVR作为干预措施时，围手术期的管理至关重要，这包括提高TAVR的长期耐久性和安全性。随着这些治疗策略的改进，我们可能能够为中度AS患者提供更有效的治疗选择，从而改善他们的预后。
微信扫码关注该文公众号作者