Nature | 新研究揭秘肺部“守护者”！气道小丘与再生奇迹

在呼吸的奥秘深处，隐藏着自然界的一项新奇设计——气道小丘，这些神秘的肺部结构，宛如微型山丘般守护着我们的呼吸道，而它们在气道生物学和病理学中的作用以前一直不为人知。

如今，在一项新的研究中，来自美国塔夫茨大学医学院和麻省总医院的研究人员报告的证据表明气道小丘及其干细胞在生理上有别于肺部内的其他细胞，它们由鳞片状鳞状细胞（scale-like squamous cell）的分层外层组成，这层鳞状细胞保护着下层快速扩张的基底干细胞（basal stem cell），这些干细胞能够在损伤后恢复气道组织。

相关研究结果于2024年5月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Airway hillocks are injury-resistant reservoirs of unique plastic stem cells”。

论文共同第一作者兼论文共同通讯作者、塔夫茨大学医学院发育、分子与化学生物学助理教授Brian Lin说，“这项新的研究将以前描述为不同现象的研究与未被重视的抗损伤细胞库联系起来。通过对整个器官进行染色，我们发现了在切片观察组织时不容易看到的结构。”

2019年，Lin首次描述这种称为“气道小丘”的细胞。“气道小丘”之所以得名，是因为它们很像肺组织表面上的小丘。

论文共同通讯作者、麻省总医院再生医学中心研究员 Jayaraj Rajagopal 医学博士补充说，“气道小丘的确定解释了有关气道再生的一系列发现。这些结构被忽视了几十年，这真是了不起。它们对再生医学和癌症都有影响”。

在这项新的研究中，研究团队通过创新的遗传小鼠模型，首次在活体中点亮了气道小丘及其干细胞的动态世界，证明了这些干细胞不仅能快速再生气道内壁，还能生成构成气道上皮的所有六种细胞类型。更为惊奇的是，小丘表面的坚固鳞状细胞层，犹如天然的防弹衣，有效抵御了多种外界伤害，包括物理性、化学性损伤乃至烟草毒素的侵袭。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07377-1

论文共同第一作者、Rajagopal实验室成员Viral Shah 通过解剖和染色人类肺组织，在人类气道中寻找小丘，发现人类也有气道小丘，其结构和功能与小鼠中的相同。这些发现证实，长期以来被认为是对损伤的化生反应（癌前病变）的分层鳞状上皮的存在其实是未损伤气道的特征。

对小丘的解剖发现了其他肺细胞类型不表达的特定基因，这些基因产生角蛋白家族中的一种较硬的蛋白，类似于用于形成头发和指甲的角蛋白。

Lin说，尽管如此坚硬，但这项新研究最令人惊讶的发现之一是小丘细胞自我替换的速度如此之快，这暗示它们的部分功能是一次性的。例如，当气管受到物理损伤时，小丘细胞会急剧增殖和迁移，将基底干细胞扩散到受影响的区域，使其再生。分裂速度如此之快的细胞很容易发生突变，因此这些细胞的寿命很短，从而降低了癌变的风险。

这一系列发现不仅挑战了我们对气道再生和防御机制的传统认知，更为肺癌、哮喘等疾病的治疗策略提供了新方向。Lin博士展望未来，表示：“我们刚刚掀开了气道小丘神秘面纱的一角，前方还有广阔的未知领域等待探索。”

综上所述，气道小丘的发现不仅是一次科学界的突破，更可能引领医学界进入一个利用这些天然再生力量对抗呼吸系统疾病的新纪元。这些微小的守护者，正静静地改变着我们对肺部健康和疾病康复的理解。

参考资料：

Brian Lin et al. Airway hillocks are injury-resistant reservoirs of unique plastic stem cells. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07377-1.

Study: Airway hillocks challenge our understanding of lung biology
https://phys.org/news/2024-05-airway-hillocks-lung-biology.html