年轻患者瓣膜耐久性问题——目前证据与解决方案
历经20年发展，经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的器械、经验日趋成熟。然而，随着TAVR在低龄患者中占比的逐年提高，解决瓣膜耐久性问题至关重要。近日，由浙江大学医学院附属第二医院、结构性心脏大会CSI主办的CHINA VALVE (HANGZHOU) 2024以线上+线下相结合的方式在杭州隆重召开。在“向大师学习：主动脉瓣膜未被探明的领域”论坛上，来自广东省人民医院的罗建方教授带来了题为“年轻患者瓣膜耐久性问题：目前证据与解决方案”的精彩讲座，从耐久性的定义、现有临床证据和解决方案3方面进行了精彩报告。
TAVR在低龄患者中的占比逐年提高。在<65岁的患者中，TAVR的比例由17%增至48%；在65-80岁的患者中，TAVR的比例由46%增至87%；在＞80岁的患者中，TAVR的比例由83%增至99%。2022年英国65岁以下接受TAVR的患者超过一半（51.7%）。
图1 TAVR年龄趋势
在中国，进行TAVR的<65岁患者也越来越多，因此瓣膜耐久性问题至关重要。
耐久性的定义包括：任何平均跨瓣压差>20mmHg；平均跨瓣压差>20mmHg，且TAVR后3个月增加至少10mmHg；瓣膜相关死亡、重度血流动力学结构性瓣膜退化（SVD）或诊断为需要再介入的生物瓣膜功能障碍（BVD）。使用不同的耐久性定义得出的耐久性结论不同。
图2 不同的耐久性定义得出的瓣膜退化比例
在1996年时，耐久性主要通过外科生物瓣的衰败判断，出现问题时是否需要再干预；2009年后，更多是通过超声评估压差，平均跨瓣压差>20mmHg则提示瓣膜退化；2021年，VARC-3定义更广泛的关注临床及影像学结果。
图3 指南耐久性定义的演变
基于VACR-3定义瓣膜耐久性与以下因素相关：
➤SVD：包括瓣叶钙化、瓣叶纤维化、瓣叶撕裂等；
➤非SVD（NSVD）：包括人工瓣膜不匹配（PPM）、瓣膜移位、瓣周漏（PVL）；
➤血栓；
➤心内膜炎。
Davide Capodanno等人发表在Eur heart j上的一项研究结果显示，SVD是导致生物瓣失效最常见的原因，并被认为是瓣膜失效的内在性因素。SVD是评估TAVR和手术瓣膜耐久性的最主要观察和标准化指标。
图4列出了VARC-3 BVD的具体定义和SMART试验中BVD的定义。
图4 VARC-3 BVD定义和SMART试验BVD定义
NOTION研究是一项前瞻性、多中心、非盲法随机临床试验，旨在比较年龄≥70岁、主动脉瓣严重狭窄、外科手术风险低危患者中TAVR和外科主动脉瓣置换术（SAVR）的临床疗效。
主要复合终点事件包含全因死亡率、卒中和心肌梗死发生风险（VARC-II定义）。次要终点事件为TAVR与SAVR治疗的安全性和有效性以及超声心动图结果（VARC-II定义）。
NOTION研究8年随访结果显示，与SAVR组相比，TAVR组患者血流动力学更优，SVD发生率更低。
图5 NOTION研究8年随访结果
针对Corevalve US Pivotal和SURTAVI两项大型随机对照研究的二次分析结果显示，TAVR的5年BVD发生率约为外科瓣膜的一半。
图6 CoreValve US Pivotal和SURTAVI研究5年回顾分析结果
The 10-year horizon研究旨在评估TAVR在随访≥10年的高危患者中的结局，其10年随访结果证实，与球扩瓣相比，自膨瓣耐久性更优。10年随访时，球扩瓣和自膨瓣的SVD发生率分别为8.9%和2.2%（P=0.001），生物瓣膜衰败（BVF）发生率分别为13.9%和6.7%（P=0.021），生存率无显著差异。
PARTNER 3研究是一项前瞻性、多中心、随机对照试验，共纳入1000例外科手术低危的重度主动脉瓣狭窄患者，以1:1比例随机分配至球扩瓣TAVR组或SAVR组。主要终点为全因死亡、全因卒中或再入院的复合终点。
5年随访结果显示，TAVR和SAVR组主要终点事件发生风险分别为22.8%、27.2%（HR=0.79；95% CI：0.61-1.02；P=0.07），差异无统计学意义。而在1年随访时，主要终点的差异具有统计学意义的（HR=0.52；95% CI：0.36-0.76；P=0.001）。
图7 PARTNER 3研究主要终点
随访5年时，TAVR和SAVR组VARC-3定义的2/3级SVD（P=0.81）和BVF（P=0.69）均无统计学差异。
PARTNER 3研究和Evolut LR研究中死亡或致残性卒中风险存在差异。
罗教授表示，造成这种现象的原因，一方面可能在于两项研究纳入患者基线特征不同，另一方面也可能由技术或器械选择差异导致。
图8 PARTNER 3研究和Evolut LR研究中死亡或致残性卒中风险
Evolut PRO是市面上长期耐久性数据随访时间最长的TAVR产品，具有自膨式环上瓣、瓣叶高吊缝合、AOA抗钙化技术和猪心包组织瓣膜等优势。
图9 Evolut PRO
SAPIEN 3 Ultra TAVR也进行了很好的提升，包括钴铬合金瓣架、牛心包组织瓣膜以及抗钙化和耐久性的改进等。
图10 SAPIEN 3 Ultra TAVR
中国的TaurusNXT采用了非醛交联瓣叶处理工艺，在耐久性方面具有以下三项优势：
①避免残留醛基诱发组织钙化，根本上消除钙化沉积的风险；
②避免生物组织在使用前戊二醛成分的残留；
③与传统戊二醛工艺相比改善了瓣叶的生物学性能。
罗教授表示，目前该产品已经完成了临床试验入组，期待阳性研究结果的产出，可以为患者提供耐久性更佳的瓣膜产品。
（1）对比优势
与湿膜相比，干膜的主要优势如下：
➤大幅提高抗钙化性能；
➤大幅提高瓣膜耐久性；
➤大幅降低戊二醛残留；
➤降低细胞毒性；
➤便于存储和运输；
➤手术准备时间大幅缩短。
（2）干膜技术优势
全新ENDURA瓣膜材料，通过多元技术融合赋予瓣膜优异耐久性：
➤独特的抗钙化技术，清除钙化因子，减少瓣叶的化学结构性衰败；
➤去免疫原技术，清除组织残留脂质和其它抗原；
➤三维力控干化技术，清除戊二醛残留，加入柔顺稳定剂，提高组织材料结构稳定性；
➤多元技术融合，实现瓣膜优异耐久性。
葛均波院士团队研发的多聚合物瓣膜在体外耐久性测试中，优于国际主流上市产品。目前，该产品已启动商业化前的临床研究，期待这一研究可以顺利完成。
图11 多聚合物瓣膜耐久性测试
➤TAVR技术历经20年发展，瓣膜的高耐久性是应对低龄患者需求的重要保障。
➤现有证据表明，在10年内，TAVR瓣膜的耐久性较传统外科瓣膜，在SVD方面非劣甚至更具有优势。
➤不同类型瓣膜各有优势，从框架设计，到瓣膜原料，瓣膜处理，瓣膜缝合等方面的改进，进一步提高了TAVR瓣膜的耐久性。患者解剖，术者的技巧，评估的手段也会对膜耐久性造成影响。
➤国产干瓣以及聚合物瓣膜可能突破性延长TAVR瓣膜的耐久性。
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