CARDINAL-HF试验结果发布，CRD-740可显著增加HFrEF患者cGMP水平 | ESC-HFA 2024
心衰是一种普遍存在且日益严重的疾病，高死亡率和高再住院率是其鲜明特征。尽管药物治疗可降低心衰发病率和死亡率，但仍存在大量未满足的医疗需求。CRD-740是一种强效特异性磷酸二酯酶 9（PDE 9）抑制剂，可靶向PDE 9，在心衰患者中PDE 9的活性升高可能具有减少利钠肽（NP）途径的有益作用，而NP途径是保证心血管稳态的基础。
近日，在2024年ESC心力衰竭协会年会暨世界急性心力衰竭大会（ESC-HFA 2024）上，公布了CARDINAL-HF试验结果。研究结果显示，CRD-740在射血分数降低型心衰（HFrEF）患者中达到了主要终点，治疗四周后，中位血浆环状鸟苷酸（cGMP）水平显著提高。血浆cGMP是细胞内cGMP的生物标志物，其水平反映了保护性心肌NP信号通路的活性，该通路在心衰中已被证明具有临床益处。
研究设计
CARDINAL-HF试验是一项随机、安慰剂对照试验，是PDE9抑制剂治疗心衰患者的第一项2期概念验证试验，共纳入60例接受指南指导的药物治疗（GDMT）的慢性稳定HFrEF患者，以2:1的比例随机分配接受CRD-740或安慰剂治疗。研究主要终点为CRD-740的安全性和耐受性，以及4周时血浆cGMP的变化。
图1 研究设计
研究结果
4周时，与安慰剂组相比，CRD-740组中位血浆cGMP水平显著增加。无论是否接受沙库巴曲/缬沙坦背景治疗，均可观察到血浆cGMP水平的增加。
图2 血浆cGMP与基线的时间匹配变化
图3 第4周血浆cGMP与基线的时间匹配变化（接受或不接受沙库巴曲/缬沙坦背景治疗）
与安慰剂组相比，CRD-740组中位尿cGMP水平也显著增加。
图4 尿cGM水平随时间变化
CRD-740组堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）较安慰剂组有所改善，但未达到统计学差异。
图5 12周时KCCQ较基线的平均变化
在安全性方面，CRD-740在HFrEF患者中耐受性良好。
表1 安全性结局
研究结论
在HFrEF患者队列中：
✎在12周期间，CRD-740抑制PDE9的耐受性良好；
✎血浆和尿液中cGMP水平显著升高；
✎无论是否接受沙库巴曲/缬沙坦背景治疗，cGMP升高相似，提示潜在的相加性；
✎在KCCQ量表中可见有利趋势；
✎抑制PDE9可能增强NP信号系统对心功能的有利作用
该研究为目前正在进行的全球范围内针对左室射血分数（LVEF）谱的更大规模PDE9抑制剂2期试验奠定了基础。
参考文献：
[1]ESC-HFA官网
[2]Cardurion. Cardurion Pharmaceuticals Presents Positive Clinical Results from CARDINAL‑HF Phase 2a Clinical Trial of PDE9 Inhibitor in Patients With Heart Failure. May 13, 2024.
微信扫码关注该文公众号作者