非奈利酮有望破局LVEF≥40%心衰人群管理“痛点”，FINEARTS-HF研究基线特征正式发布！

马长生教授：

盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是治疗慢性症状性HFrEF患者的基石，但仍缺乏治疗HFpEF的循证证据。作为新一代非甾体类MRA，非奈利酮对盐皮质激素受体(MR)选择性更高、拮抗效力更强、性激素相关不良反应更少，且其在心衰领域的前期探索展现出了较大的治疗潜力。非奈利酮正在进行的Ⅲ期FINEARTS-HF研究有望为HFmrEF和HFpEF患者带来全新的治疗选择。作为该研究的中国地区牵头研究者，我们认真参与该项III期临床研究，其结果值得期待。

袁祖贻教授：

非奈利酮是新型非甾体类MRA，无论从分子结构、理化特性还是药理学特点等方面均与甾体类MRA有明显区别。与甾体类MRA相比，非奈利酮对MR具有更高的选择性、更强的亲和力，除兼顾心肾获益外，高钾血症风险更低。基于非奈利酮独特的药理学优势及其在II期研究(ARTS/ARTS-HF)和III期临床研究(FIDELIO/FIGARO/FIDELITY)中展现出的明显心血管获益，我们对正在进行的FINEARTS-HF研究结果充满期待。FINEARTS-HF研究纳入的是广泛的HFpEF和HFmrEF患者，且为目前所有HFmrEF/HFpEF研究中纳入近期住院患者比例最高的研究，有望成为MRA在心衰领域的里程碑式研究。

我国25岁以上心衰患者高达1210万²，且随着我国人口老龄化加剧，冠心病、高血压等慢性病的发病率上升等因素，导致我国心衰患病率呈持续升高趋势³。根据LVEF的不同，心衰可分为射血分数降低的心衰(HFrEF，LVEF≤40%)、HFmrEF (LVEF 41%~49%)和HFpEF (LVEF≥50%)。LVEF＞40%患者是我国心衰的主要人群(64%)⁴。然而，HFpEF和HFmrEF的药物治疗进展未能达到预期，可显著改善该类人群心血管结局的药物有限，临床仍存在较大的治疗需求未被满足⁵。

MRA是国内外权威指南^3,6一致推荐的HFrEF治疗的一线药物之一，然而其在HFpEF和HFmrEF人群中缺乏阳性结果的高质量循证证据。TOPCAT研究⁷结果显示，螺内酯未能显著降低LVEF≥45%人群心血管死亡、心脏骤停或因心衰住院发生风险，且TOPCAT研究事后分析⁸显示，对于估算肾小球滤过率(eGFR)低于60ml/min/1.73m²的患者，螺内酯的疗效减弱，不良事件增多。此外，甾体类MRA的性激素相关不良反应等也进一步限制了这类药物在临床上的应用。

非奈利酮是一种新型非甾体类MRA，具有与甾体类MRA不同的物理化学性质、组织分布和致MR失活模式，可全面抑制由MR过度活化导致的炎症、纤维化、心脏重构和靶器官损伤，且对MR选择性更高、拮抗效力更强、性激素相关不良反应更少。既往Ⅱ期研究发现非奈利酮可降低HFrEF合并慢性肾脏病（CKD）人群N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）^9,10；Ⅲ期临床研究FIGARO二次分析显示，对于2型糖尿病相关CKD患者，非奈利酮显著降低基线无心衰病史患者新发心衰风险32%、总人群心衰住院风险30%、心血管死亡或首次心衰住院风险18%¹¹。基于此，为进一步探索非奈利酮在LVEF≥40%心衰人群中的疗效和安全性，FINEARTS-HF研究应运而生。

FINEARTS-HF研究(NCT04435626)为一项正在进行的、全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共纳入6001例有症状的HFpEF或HFmrEF患者，按1:1的比例随机分为非奈利酮组(10mg、20mg、40mg，每天一次)或安慰剂组，非奈利酮起始剂量基于eGFR：≤60ml/min/1.73m²者，每日起始剂量10mg，最高维持剂量不超过20mg；＞60ml/min/1.73m²者，每日起始剂量20mg，最高维持剂量不超过40mg。主要研究终点为心血管死亡和总体心衰事件(包括首次或复发的因心衰住院或急诊就诊)，包括事件数及至事件发生时间。

FINEARTS-HF研究共纳入2020年9月14日-2023年1月10日期间，全球37个国家653个中心的6001例LVEF≥40%(HFpEF或HFmrEF)症状性心衰患者，全球纳入患者最多的是中国大陆，达到428例。患者平均年龄为72岁，69.1%患者的NYHA分级为II级，30.9%患者的NYHA分级为III级或Ⅳ级。平均eGFR为62.1ml/min/1.73m²，48.1%患者基线eGFR＜60 ml/min/1.73m²。基线平均NT-proBNP为1041pg/ml。平均堪萨斯城心肌病调查问卷量表总体症状评分(KCCQ-TSS)为67分。平均尿白蛋白肌酐比值(UACR)为18 mg/g，大多数患者(60.6%)的UACR<30mg/g(图1)。

在既往病史方面，60%患者既往因心衰住院，40.6%患者有糖尿病史，88.7%的患者合并高血压，有心肌梗死和卒中史的患者比例分别为25.6%和11.8%。基线药物治疗情况为84.9%的患者应用β受体阻滞剂，79.4%的患者使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，13.6%的患者使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)，8.5%的患者使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，32.8%的患者使用钙通道阻滞剂(CCB)(图1)。

图1. FINEARTS-HF研究基线特征 (上下滑动查看)

此外，基线平均LVEF为52.6%，LVEF<50%、50%≤LVEF<60%和LVEF≥60%的患者比例分别为36%、45%和19%。从基线LVEF特征来看，LVEF<50%亚组患者年龄更小，具有心肌梗死、LVEF＜40%病史和心衰住院病史的患者比例更高，接受ARNI、β受体阻滞剂和SGLT2i治疗的比例也更高(图2)。

图2. FINEARTS-HF研究不同LVEF亚组患者基线特征 (上下滑动查看)

与既往HFpEF/HFmrEF研究相比，FINEARTS-HF研究纳入了更高比例的近期(6个月内)心衰住院患者，患者基线NT-proBNP水平更高，患者平均KCCQ评分更低，接受SGLT2i和ARNI治疗的患者比例更高(图3和图4)。

图3. FINEARTS-HF研究和其他HFpEF/HFmrEF研究的基线特征比较

图4. FINEARTS-HF研究和其他HFpEF/HFmrEF研究的基础用药比较

综合来看，FINEARTS-HF研究纳入的HFpEF/HFmrEF患者症状最明显，风险最高，且得到了很好的治疗(图5)。

图5. INEARTS-HF研究患者基线特征总结

FINEARTS-HF研究最终结果预计将在2024年欧洲心脏病学会年会(ESC 2024)上公布，有望为HFpEF/HFmrEF的治疗带来全新希望和选择。

在2024ESC-HFA年会上还公布了FINEARTS-HF研究的其他分析，包括FINE-HEART研究的设计和基线特征。FINE-HEART为一项新的汇总分析，纳入正在进行的FINEARTS-HF研究和已完成的FIDELIO和FIGARO研究中，超过19000例CKD合并2型糖尿病(T2D)和/或心衰患者，旨在探讨非奈利酮对心血管-肾脏-代谢(CKM)综合征患者心肾预后的影响。

此外，非奈利酮用于更广泛心衰和慢性肾病患者的多项研究也正在进行中，包括MOONRAKER项目和FIND-CKD研究等。MOONRAKER项目包括FINEARTS-HF研究、REDEFINE-HF研究、CONFIRMATION-HF研究和FINALITY-HF研究等4项研究，纳入超过15000例患者，是迄今为止规模最大的心衰研究项目之一，旨在评估非奈利酮用于广泛心衰患者[包括HFrEF、HFmrEF、HFpEF和心衰住院患者(不考虑左心室射血分数)]的疗效和安全性。FIND-CKD研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，将纳入包括中国在内的19个国家270个中心的非糖尿病CKD患者，研究目的在于探索在指南推荐疗法基础上加用非奈利酮治疗非糖尿病慢性肾病的疗效和安全性。相信随着研究的不断深入，非奈利酮将会成为心血管和肾脏领域疾病治疗的核心药物。

结语

非奈利酮具有创新的非甾体类结构和独特的作用机制，对MR的选择性更高，亲和力更强，在心脏和肾脏平衡分布，在更佳靶器官保护的同时，具有更好的安全性。FINEARTS-HF研究评估了非奈利酮用于LVEF≥40%心衰人群的疗效和安全性，该研究最终结果预计将在2024年欧洲心脏病学会年会(ESC 2024)上公布。非奈利酮有望成为HFpEF/HFmrEF治疗的新选择，进一步改善慢性心衰患者的生活质量及远期预后，为该类人群带来更多获益。

专家简介

马长生教授

• 主任医师、教授，博士生导师，首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心主任。

• 现任国家心血管疾病临床医学研究中心主任、北京市心血管疾病防治办公室主任、首都医科大学心脏病学系主任。
  

• 兼任中华医学会心血管病学分会候任主任委员，国家卫健委能力建设和继续教育心血管病学专家委员会主任委员，国家卫健委医院管理研究所心血管介入诊疗技术培训专家委员会主任，中国生物医学工程学会介入医学工程分会主任委员，Circulation副主编，PACE主编，Europace、JICE、Circulation AE、CMJ等国内外30余种学术期刊编委，北京市科委心血管领域“领衔专家”。

• 享受政府特殊津贴，为“卫生部有突出贡献的中青年专家”、“北京学者”、“科技北京百名领军人才”、“北京市高层次卫生技术领军人才”、“推动北京创造的科技人物”，获“吴阶平-保罗杨森医学药学奖”。

• 作为课题负责人承担了国家“十五”科技攻关计划、“十一五”高技术研究发展计划（863计划）、“十二五”科技支撑计划、“十三五”重点研发专项、国家自然科学基金等省部级以上科研项目20余项，发表论文900余篇（其中SCI收录243篇），主编《心律失常射频消融图谱》、《介入心脏病学》等学术专著多部，三次获得国家科技进步二等奖。

袁祖贻教授

• 西安交通大学第一附属医院心血管病院院长、心内科主任
  

• 博士生导师、国家“杰出青年”基金获得者

• 中华医学会心血管病分会常委兼动脉粥样硬化与冠心病学组组长

• 中国医师协会心血管病分会副会长兼指南与共识专家组组长

• 中国老年医学会心血管病分会副主任委员

• 国际动脉粥样学会（IAS）中国分会副主席

• 中国胸痛中心联盟副主席/陕西省胸痛中心联盟主席

• 陕西省医学会心血管病分会主任委员

• 主要从事动脉粥样硬化发生与发展机制研究、以及冠心病发病的基础与临床研究，先后承担（首席科学家）国家“973”项目、科技部重点研发项目；承担国科金重点项目与杰青项目、科技部重大慢病管理项目等多项，在国际顶级刊物包括Nat Med, Cir, JACC, Cir Res, EHJ, ATVB, AJRCC等发表论文200余篇，获卫生部有突出贡献专家称号，陕西省领军人才，享受国务院政府津贴。