Aficamten三项研究结果公布，助力症状性梗阻性肥厚型心肌病患者管理丨ESC-HFA 2024
肥厚型心肌病（HCM）是临床上较常见的遗传性疾病，全球发病率约为0.2%-0.5%，估计患者总数为1500-2000万。Aficamte是一种新型心脏肌球蛋白抑制剂，可抑制心脏肌节的过度收缩，改善HCM患者的心室肥厚，减轻左室流出道（LVOT）梗阻，进而改善心脏功能。近日，在2024年ESC心力衰竭协会年会暨世界急性心力衰竭大会（ESC-HFA 2024）上，公布了3项Aficamten治疗症状性梗阻性HCM（oHCM）的研究结果。本文整理了这3项研究的要点内容，以飨读者。
HCM患者发生左室流出道梗阻常导致限制性症状，包括劳力性呼吸困难和运动能力降低。心肌过度收缩是导致流出道阻塞的重要机制。目前，oHCM的一线药物治疗效果有限，且有严重的副作用。Aficamten是一种在研的新型口服选择性心肌肌球蛋白抑制剂，可抑制心肌的过度收缩，具有良好的药效学特征。
SEQUOIA-HCM研究是一项III期、双盲临床试验，纳入症状性oHCM患者，以1:1的比例随机分配接受Aficamten（起始剂量5 mg，最大剂量20 mg）或安慰剂治疗。
图1 研究设计
主要终点为基线至第24周心肺运动试验（CPET）峰值摄氧量（pVO₂）的变化。预先设定的10个次要终点包括：治疗24周时堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）的变化，纽约心脏病协会（NYHA）功能分级的改善，Valsalva动作后LVOT压力梯度（LVOT-G）的变化，Valsalva动作后LVOT-G＜30mmHg的发生率，及符合室间隔减容术治疗的持续时间；治疗12周时KCCQ-CSS的变化，NYHA功能分级的改善，Valsalva动作后LVOT-G的变化，Valsalva动作后LVOT-G＜30mmHg的发生率；第24周CPET评估的总体运动负荷变化。
研究共纳入282例患者，Aficamten治疗组142例，安慰剂组140例。患者平均年龄59.1岁，59.2%为男性。
表1 基线特征
治疗24周时，Aficamten治疗组pVO₂较基线变化的平均值为1.8mL/kg/min，安慰剂组pVO₂较基线变化的平均值为0.0mL/kg/min，两组间通过安慰剂校正后的最小二乘均值差为1.74mL/kg/min（P=0.000002）。
图2 主要终点
与安慰剂组相比，10个预设的次要终点在Aficamten治疗组均显著改善。两组患者不良事件的发生率相似。
表2 所有预设终点
➤在症状性oHCM患者中，Aficamten治疗24周可使运动能力（pVO₂）达到有临床意义的改善；
➤基于KCCQ-CSS和NYHA FC的改善，Aficamten显著降低了限制性症状的负担；
➤功能和症状的显著改善以及梗阻的缓解最早可在2周内观察到，并在整个治疗期间维持。
Aficamten可通过抑制心肌过度收缩治疗症状性oHCM。但暴露于心肌肌球蛋白抑制剂也可能过度抑制心肌收缩性和导致症状性心力衰竭。本研究旨在探究Aficamten治疗症状性oHCM的剂量和安全性。
研究共纳入282例症状性oHCM患者，以1:1的比例随机分配接受Aficamten（N=142）或安慰剂（N=140）治疗。基于超声心动图调整Aficamten剂量。
图3 Aficamten剂量调整
各剂量组间年龄、性别、种族、体重指数或合并症（糖尿病、高血压或房颤）无显著差异。
图4 基线特征
Aficamten治疗24周时，安慰剂校正的LVEF平均变化为-4.8%。
图5 LVEF变化
LVEF较基线的小幅变化与LVOT-G大幅降低相关。
图6 LVEF和LVOT-G变化
Aficamten治疗期间未发生治疗中断。在LVEF<50%的情况下，接受Aficamten治疗的患者均未发生心力衰竭。Aficamten治疗后所有LVEF<50%的情况均可逆。未发生与Aficamten治疗相关的严重心血管不良事件。
图7 不良事件
➤通过超声心动图指导剂量滴定和进行监测，Aficamten治疗症状性oHCM患者安全有效；
➤LVEF<50%的发生率极低，且均无症状；
➤无因LVEF降低导致治疗中断的患者；
➤Aficamten组的不良事件特征与安慰剂组相似，Aficamten组高血压和心悸的发生率略高。
运动不耐受是oHCM患者的重要临床特征。CPET可以对运动的各个阶段进行客观评估，通气效率（VE/VCO₂斜率）和pVO₂可预测oHCM患者的临床结局。本研究旨在探索Aficamten对oHCM患者运动反应的影响。
在SEQUOIA-HCM试验中，282例oHCM患者在背景治疗的基础上随机接受Aficamten或安慰剂治疗。患者在基线和第24周时运动至最大耐量，只有基线呼吸交换率（RER）≥1.05且预计峰值pVO₂<90%的患者可以纳入研究。主要CPET终点为综合运动表现（Z-score pVO₂ & VE/VCO₂）。
图8 研究设计
治疗24周时，Aficamten治疗组综合运动表现较安慰剂组显著改善（P=0.0000000006）。
图9 主要终点
运动反应增强与KCCQ-CSS、NYHA功能分级、静息LVOT-G、Valsalva动作后LVOT-G以及心脏标志物（N末端B型利钠肽原[NT-proBNP]和超敏心肌肌钙蛋白[hs-cTnI]）改善相关。
图10 KCCQ-CSS、NYHA功能分级、静息LVOT-G和Valsalva动作后LVOT-G变化
图11 NT-proBNPhs-cTnI变化
➤Aficamten治疗后患者综合运动表现（Z-score pVO₂ & VE/VCO₂）和其他运动能力衡量指标均有所改善；
➤运动反应增强与心脏结构和功能显著改善相关；
➤这些发现为Aficamten对oHCM患者的有益治疗作用提供了有价值的机制和临床见解。
信源：ESC-HFA官网
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