“儿童不明原因肝炎”是否会在中国大规模流行？

2022-05-09 13:05

*本文为「三联生活周刊」原创内容

记者｜裘星

今年3月底，英国一家医院首先报告5例儿童不明原因严重急性肝炎病例。此后，西班牙、美国、新加坡、印尼、日本等国家亦有报告。截至5月2日，全球共记录228例病例，17例重症患儿接受肝移植，4例死亡。

这类肝炎是如何传播的？是否可能在我国大规模流行？尤其引人关注和警惕。对此，我们采访到重庆医科大学病毒性肝炎研究所所长，《中华肝脏病杂志》总编辑，重庆医科大学附属第二医院任红教授。

任红教授认为，引发此次儿童不明原因严重急性肝炎的病原体，从目前各国报告的病例基本情况分析，可能与腺病毒的感染有关，因为患者体内的腺病毒感染检出率较高，超过70%。当然如果确认为是腺病毒的感染所致，更大可能是病毒进化过程中基因变异而导致的新的变异株。虽然在部分患儿体内可呈新冠病毒阳性，但大多数专家认为，儿童不明原因严重急性肝炎，与新冠病毒感染无关，更与接种新冠疫苗无关，当然，其他病毒感染目前也不能完全排除。当务之急，依然是确认发病原因。

截至2022年4月23日按国家分列的不明来源急性重症肝炎病例分布情况（图 | WHO官方网站）

任红教授说，事实上，临床中接诊到各种不明原因的肝炎病患是常事，不管是成人和儿童均有发生，只是此次相同类型病例数量较短时间内相对集中，而且此次肝炎患者病情相对较重（约10%左右患者可达到肝衰竭的标准，需要作紧急肝移植），加上新冠病毒的全球流行，才使人们对传染病的突发事件格外关注。

任红教授认为，鉴于此次“儿童不明原因严重急性肝炎”的以散发为主，到目前为止并未见聚集中暴发流行的报道，其最可能的传播途径是消化道即粪口传播途径为主，虽然患儿肝炎多有转氨酶高伴黄疸，但多数未达到肝衰竭，除少数需要肝移植，患儿经过内科治疗可以康复。我国的肝脏病治疗临床经验充足，普通公众不必紧张和恐慌。

以下是对任红的专访：

大规模流行可能性小，不必恐慌

《三联生活周刊》：关于“儿童不明原因严重急性肝炎”，现在是否有一个比较明确的定义？

任红：所谓“不明原因严重急性肝炎”是个概念，是我们在临床上排除性的诊断，很难在国际上确定统一的定义和标准。这次报道的儿童不明原因严重急性肝炎，在不同国家，甚至同一国家不同地区的定义也不完全相同。2022年4月23日，世界卫生组织（WHO）就在更新的标准中，取消了“确诊病例”的概念，转为定义为“疑似病例”，也就是2021年10月1日后出现的16岁及以下儿童急性肝炎（转氨酶大于500 U/L），并且排除了甲、乙、丙、丁、戊型肝炎；WHO同时定义了“流行病学关联病例”，即指2021年10月1日后发病的，任何年龄的急性肝炎病例（除外甲、乙、丙、丁、戊型肝炎），并且和疑诊病例有密切接触史。

对于此次所发现的“儿童不明原因严重急性肝炎”，我们可以这样理解，它是一种暂时没有搞清楚病因，即病原体，病情比较严重的急性肝炎。临床上，它排除了导致急性肝炎肝损害的常见病因，比如导致常见甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝等病毒性肝炎的甲-戊型肝炎病毒，以及比较容易侵犯肝脏引起全身性感染的巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒等；另外，目前的疑似病例也没发现有明确的药物或毒物接触史，以及其他导致急性肝损害的原因。如果将来明确了病因，并分离鉴定是相关病原体（病毒），就可以不再称之为“儿童不明原因严重急性肝炎”了。

《良医》剧照

《三联生活周刊》：根据现有的研究和报道，该儿童不明原因严重急性肝炎有哪些临床表现与特点？

任红：首先需要说明的是，这个病作为一种急性儿童肝炎，对肝的损害确实比较严重，转氨酶增高至500 U/L以上，并伴有黄疸，从目前的报道看，有少部分病例发生了肝衰竭，需要使用肝移植这种治疗手段。但这和我国既往应用肝移植较多，几乎等同于急性肝衰竭的“急性重型肝炎”或“急性重症肝炎”的定义并不完全相同。因此，如果我们将其直接翻译成“急性重型或重症肝炎”，是不严谨和不准确的，我们认为“严重急性肝炎”更符合病情。

在国外报道的病例中，该病症临床特点之一是多见于幼儿，其中3~4岁最多，男女不限；其二是大多伴有消化系统症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻，尿色发黄、眼睛发黄、大便颜色变浅等，少数病例有发热、流涕等上呼吸道感染等症状；此外，患儿的肝功能指标显示，其转氨酶明显升高（多大于500 U/L），多数伴有胆红素升高，这意味着肝细胞的严重受损，少数严重病例则有肝衰竭征象。在这些病例中，均无导致免疫缺陷或免疫抑制的基础疾病，也就是说，没有易发肝炎的基础病。

浙江嘉兴海警某部医护人员为市民发放肝炎防治科普资料并进行宣教（金鹏摄 | 图源视觉中国）

《三联生活周刊》：目前报告的病例患儿来自不同国家或同一国家的不同地区（其中仅有苏格兰的2例患儿曾与其他患儿有接触史），这种病例呈散发状的疾病，从流行病学角度讲，可能是如何传播并流行的呢？

任红：从目前国外报道的情况看，病例数多以散发状况为主，多数患者之间并无流行病学上的密切接触史和时空交集，只是发病的时间集中在2021年10月以后，特别是2022年1月以后。但目前来看，并没有发生那种聚集性的暴发流行报道。以报道病例最多的英囯为例，也不过是医院接诊的患儿较平常明显增多而已，患者因明确接触其他患者而感染发病的情况非常少见。这些都提示着，它的传染性似乎也不是很强。

传播途径的话，我个人理解更大可能是通过粪口途径，即消化道的传播，比如吃了被病毒污染过的食物或饮水后被感染，病毒通过消化道到达了肝脏。目前，在国外报道中并无水源污染的报道，同时由于被报道的病例中少有呼吸道症状，因此不太可能是通过呼吸道传播，因聚集引发大规模流行的可能性较小，当前完全不必要有恐慌情绪。

图 | 陈曦

其实，我们在临床实践中，经常能接诊到无法查明原因的小儿或成人肝炎和肝损害。以前可能一个时间段只能接诊到几例，多数发病隐蔽，病情不严重，不会引起特别大的重视。此次，国外报道的儿童不明原因严重急性肝炎相同类型病例数量相对集中，发病相对较重，也确实有约10%的少数儿童达到了肝衰竭的程度。加上在这些患儿体内70%可检出腺病毒，20%以上新冠病毒阳性，再加上现在新冠病毒在全球流行、大家普遍关注传染病，所以“儿童不明原因严重急性肝炎”就格外引人关注了。

确定病因仍是当前重点

《三联生活周刊》：可能的病因有哪些？

任红：目前国外主要怀疑是腺病毒感染，即腺病毒肝炎，因为多数患者血液腺病毒核酸检查阳性。但不能完全解释的是，不是所有患者都腺病毒阳性，而且腺病毒很少在免疫功能正常的小儿或成人引起肝炎，引起严重肝炎者更少见。所以，如果是由腺病毒导致的儿童严重急性肝炎，更大的可能性是病毒进化过程中基因变异导致的新特殊变异株所致，当然，其他病因也没有完全排除，可能是新发现的病原体，或老的病原体产生了新的变异，也可能是儿童人群对老病原体产生不同的免疫反应。

《产科医鸿鸟》剧照

《三联生活周刊》：从科普角度讲，现在主要怀疑的病原体“腺病毒”是一种怎样的病毒？它可能怎样暴露在我们的环境中并得以传播？

任红：腺病毒是一种比较常见的DNA病毒，有100多个类型。主要经过呼吸道、消化道传播及眼睛结膜接触传播，通常引起呼吸道感染（上呼吸道感染、支气管炎和肺炎）、胃肠炎和结膜炎。我们最常见的由病毒所致的感冒，腺病毒感染就是最常见的原因。腺病毒主要感染免疫功能低下的人群（接受器官移植患者或化疗者），以及免疫功能无明显异常的小儿及在封闭环境中生活的成人。总体来说，小儿免疫功能相对不成熟，所以容易感染包括腺病毒在内的各种病原体。

腺病毒感染对于普通人群来说是非常常见的，有数据表明，我们国家15岁以下的少年儿童曾经接触感染过腺病毒几率很高，其抗体的阳性率是非常高的，也就是说人群是容易形成自然的免疫屏障。但如果是曾经某种特殊的腺病毒变异体，具有免疫逃逸作用就不好说了，所以现阶段还需要在确定病原体上下功夫。鉴定明确此次引起儿童不明原因严重急性肝炎的病原体是当务之急。

《小花的味噌汤》剧照

《三联生活周刊》：国家卫健委介绍，我国目前尚未发现相关病例。对于防控这类肝炎，具体可以有怎样的应对途径？

任红：首先，对于传染病预防的措施，大家都有非常强烈的共识——少聚集、勤通风、勤洗手、戴口罩，注意环境、饮食和饮水卫生。这些虽然很简单，但是非常有效且必要的。

第二，临床医生需要提高对此类疾病的警惕性，对有恶心、呕吐、腹痛、腹泻，特别是有黄疸的小儿，要注意化验肝功能。如果有明显转氨酶升高，要及时排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，并检查腺病毒、巨细胞病毒、EB 病毒、单纯疱疹病毒等病原的抗体及核酸。最好也检测患儿的体液免疫（IgA，IgG，IgM）及细胞免疫（CD4，CD8淋巴细胞）指标，更要仔细询问患者有关流行病学史，包括饮食、饮水、环境，以及和类似病例接触史，并根据有关要求及时报告当地疾病控制和卫生行政部门。医院和临床一线要发挥哨点功能，及时发现并报告这些病例，这非常重要。

《三联生活周刊》：目前是否有行之有效的治疗手段？

任红：目前从国外已经发表在专业杂志上的病例资料来看，大部分经过对症支持抗炎保肝内科治疗都恢复了。针对个别肝衰竭病例积极救治乃至肝移植是必备手段。对于任何一种病毒性肝炎的治疗原则都是抗病毒的病因治疗，针对腺病毒感染本身的治疗包括西多夫韦和静脉用免疫球蛋白，但西多夫韦尚未被批准专门治疗腺病毒感染，属于适应证外用药。

若是患儿真正达到了重型肝衰竭的程度，目前我国三甲医院的大型肝病中心都有非常丰富的临床经验，全国小儿肝移植的数量及长期存活率均居世界领先水平，我们完全有能力来保障这一部分重型肝炎的有效治疗并减少病死率。这一点上，临床还是有信心的。

与新冠及新冠疫苗无关

《三联生活周刊》：英国卫生安全局在其简报中推测，可能是新冠大流行期间，非药物干预措施的广泛使用导致儿童对各种病原体的暴露减少，从而导致对正常的腺病毒易感性升高。您怎么看这种说法？

任红：不排除有这种可能，但要建立在感染源真正是腺病毒的基础上。如果是腺病毒感染引起了严重的器官损害，包括肝炎，它就一定和患儿的免疫状态异常有关。但我觉得，我们目前的的保护措施，还没有达到那种可以严重影响免疫系统的程度，戴口罩、少聚集、用酒精这些措施，并不等于就把孩子封闭在真空里，不至于接触不到微生物。另外，其实西方国家解除大面积的封控已过去了快两年，时隔这么久突然集中出现这些病例，难以说通有直接的关联。