钙离子通道（Calcium Channel）与心脏病

钙离子通道（Calcium Channel）

我们都知道钙、钾、钠离子对于维持个体内环境的重要性，离子通道一直是个有趣而复杂的话题。它们就像为某种物质专属定制的“门”或 VIP 通道，不仅分类繁多，还有着严密的“门控”机制。

每个细胞都像一个电池，正常状态下，内部和外部存在“外正内负”的电位差（静息电位），离子通道是细胞膜上的蛋白，介导特定离子通过细胞膜。内向阳离子电流使细胞去极化形成动作电位，而外向电流使细胞超极化。膜电位变化是细胞传递信号的重要方式。

钙离子通道，简称钙通道，是细胞内对钙离子显示选择性渗透性的离子通道。它有时与电压依赖性钙通道同义，尽管也有配体门控钙通道。虽然细胞外 Na+ 浓度高出 70 倍，但电压门控钙（CaV）通道可催化 Ca2+ 快速、高选择性地流入细胞。Ca2+ 是一种普遍存在的细胞内信使，而钙通道也是离子通道的一“巨头”。钙通道是一种负责调节细胞内钙离子浓度的跨膜蛋白。钙通道存在于哺乳动物体内的大多数细胞中，在细胞生理过程中发挥着许多作用，包括控制递质和激素的释放，肌肉（心脏、平滑肌和骨骼）的收缩，受钙离子/钙调蛋白复合物依赖性蛋白激酶的控制。

钙离子通道分类

钙通道主要是电压门控钙通道（VGCCs，Voltage-gated calcium channels)），但也存在其他的钙通道类型，如配体门控钙通道（LGICs）。电压门控钙通道有五个具有不同电生理和药理特性亚型：L、T、N、P/Q 和 R 型。

高电压激活的钙通道是由成孔的 CaVα1 和四个辅助亚基（CaVα2、CaVβ、CaVγ、CaVδ）组成的复合体，CaVα1 有 4 个同源结构域（I-IV），每个结构域都是由 6 个跨膜的 α 螺旋（S1-S6）组成。CaVα1 亚基由 CACNA1x 基因家族编码，分为 CaV1.1-1.4（L-type），CaV2.1-2.3（P/Q-, N-和 R-type）和 CaV3.1-3.3（T-type）。

钙通道的分布因组织而异，各司其职，在这些不同类型的细胞中，去极化的细胞膜上 Ca2+ 通道活化，介导钙离子内流，调节许多钙相关的生理过程，例如肌肉收缩、神经递质释放、细胞分化和基因转录。如 CaV1.1 主要分布在骨骼肌中，并在肌肉收缩中起作用。

钙离子通道有两种物质（药物）可以调控：钙通道阻滞剂、钙通道激动剂。

1，钙通道阻滞剂

钙拮抗剂（Calcium Antagonists，calcium channel antagonist），也叫钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers，CCB），钙离子通道阻断剂，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，阻断钙离子经过细胞膜上的钙离子通道进入细胞，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。

钙通道阻滞剂，包括二氢吡啶类钙通道阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。
二氢吡啶类钙通道阻滞剂在临床上主要用于治疗高血压，其不良反应有体位性低血压，头痛，颜面潮红，多尿等。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂在临床上主要用于心律失常、冠心病心绞痛，这类药物的主要不良反应有，心动过缓或传导阻滞、抑制心肌收缩力。临床常用的有硝苯吡啶、异搏定、硫氮唑酮等。

钙离子通道阻滞剂可以用来预防血管收缩，来降低血压，也可以降低心脏的收缩性，从而降低心率。钙离子通道阻滞剂广泛应用于治疗高血压，对老年患者尤其有效。也用于调节心率、预防脑血管痉挛、减轻心绞痛引起的疼痛。

以 L 型钙通道（LTCCs，L-type calcium channels）为例。L 型钙通道阻滞剂主要分为三类：苯基烷基胺（如维拉帕米)，苯噻氮卓（地尔硫卓）和 1,4-二氢吡啶 （DHP，如硝苯地平、氨氯地平、乐卡地平）。DHP 类 L 型通道阻滞剂已被广泛用于治疗高血压和心肌缺血等疾病，如 Amlodipine（氨氯地平）。大多数基于 DHP 的阻滞剂都结合到非激活状态的钙通道，使其稳定，阻止 Ca2+ 内流，降低胞内 Ca2+ 浓度。从机理来讲，主要阻断心肌和血管平滑肌细胞 （SMCs）上的 L-型钙通道。CCB 通过阻止钙离子进入血管平滑肌，导致肌肉松弛和血管舒张，并导致血管阻力降低，从而降低动脉血压。

2，钙通道激动剂

钙通道激动剂（Calcium channel agonist）是一类作用于钙库相关结合点、刺激钙离子内流的药物。钙库，是细胞内一些具有Ca2+储存能力的细胞器（如内质网，endoplasmic reticulum），其Ca2+含量很高，有很强的Ca2+摄入及诱导Ca2+释放的能力。

钙通道阻滞剂/拮抗剂会抑制钙离子内流，相反，钙离子通道激动剂则能导致  Ca2+ 内流。例如，研究表明，同属于1,4-二氢吡啶（DHP）衍生物的 BAY K8644 是一种钙通道激动剂，通过 L 型钙通道增加钙离子内流。同时，在动物的肌肉与神经细胞中，细胞质中的 Ca2+ 也可能是通过 Ryanodine 受体从肌浆网/内质网中释放（细胞内钙释放）。Ryanodine受体（RyR）是存在于内质网/肌浆网上（ER/SR）的一种钙释放通道。它能迅速地将Ca2+从ER/SR中释放出来，从而发挥一系列的生理功能。Ryanodine受体对保持胞内钙的平衡也起着重要作用。

钙离子通道激动剂与螺旋波和时空混沌

心脏是一种复杂多细胞器官，由心肌细胞和非心肌细胞组成。非心肌细胞包括心肌成纤维细胞、平滑肌细胞、常驻干细胞、免疫细胞等，其中成纤维细胞是数量最多的非心肌细胞。正常成人心脏中，心肌细胞、成纤维细胞体积分别占心脏约75%和约25%，而它们的数量分别占心脏细胞总数的30%—40%和50%以上。例如心肌局部缺血、心脏肥厚、心衰等老化和病理状态，还会导致成纤维细胞增殖和心脏纤维化。

螺旋波（Spiral waves）广泛存在物理、化学和生物系统。例如在癫痫发作时，人们在大脑皮层中观察到的螺旋波，在心肌组织中也观察到螺旋波，而且还发现一些心律失常与心脏中出现螺旋波和螺旋波破碎成时空混沌有关。螺旋波破碎成时空混沌（space-time chaos），将导致心脏的纤维性颤动，危及生命。

心脏出现电螺旋波和时空混沌，会导致心律失常，心肌细胞与成纤维细胞电耦合（M-F耦合），导致心肌组织结构改变，也会引起心律失常。钙离子通道激动剂，可以用来提高慢速内行钙离子流的最大电导率，达到抑制螺旋波和时空混沌的目的。