肿瘤君离滚蛋不远了

科技

2022-10-18 11:10

作者 | 南风窗高级记者姚远

2015年，白百何、吴彦祖主演的电影《滚蛋吧肿瘤君》讲述了漫画家熊顿努力抗癌的真实故事，剧情令人泪目。熊顿最终没有赢得这场与肿瘤的战争，但这部电影从名字到内容，都表达了人类战胜癌症的渴望。

如今，在新的技术条件下，希望的婴儿已经在母腹中躁动。

过去十年，免疫疗法的出现让癌症治疗迎来一次飞跃。

2018年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了发现此种疗法的两位免疫学家。他们通过激发人体免疫系统的内在能力去攻击肿瘤细胞，让人类拥有了一件对抗癌症的新武器。

2018年诺贝尔生理学或医学奖得主詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），他们让人类在治愈癌症的道路上实现了极大的飞跃

传闻中上百万一针的“抗癌神药”CAR-T细胞治疗，就是免疫疗法中的一员猛将。

一项多中心全球二期临床试验结果显示，急性B淋巴细胞白血病的儿童和青年患者，在接受CD19 CAR-T的注射后，60%得到了“完全缓解”，这意味着，肿瘤细胞在人体内完全消失了。尽管43%至55%的完全缓解者会在1年内复发—这可能与抗原的缺失或突变以及CAR-T在体内持续时间短有关，但CAR-T细胞治疗的出现，仍然给予了血液肿瘤患者们治愈绝症的强有力的希望。

放眼未来十年，将在癌症治疗战场上扮演重要角色的，除了目前已有的被FDA和国家药监局批准用于临床的肿瘤靶向药物，也许会是同样与人体免疫有关的肿瘤疫苗。

而肿瘤疫苗研发者所怀有的愿景，比细胞免疫研究者更“激进”。

杨海涛教授此前在美国加州大学圣迭戈分校医学院从事自身免疫病和肿瘤的分子遗传学研究，回国后，创立瑞羿奥纳生物医药有限公司，专注于肿瘤mRNA疫苗和药物的研发工作。杨海涛告诉南风窗，他们希望通过肿瘤疫苗产品，用十年左右控制甚至消灭几种癌症。

肿瘤疫苗的研发已持续30年，至今通过全部临床试验上市者寥寥。但近期，研究者们站在过去30年无数次失败垒成的高台上，瞥见了高墙另一侧的景色。

肿瘤mRNA疫苗发展进程

杨海涛说：“肿瘤疫苗技术，到了起飞的节点了。”

免疫炮弹

要弄清肿瘤疫苗的作用原理，得从肿瘤与人体免疫系统的复杂关系说起。

癌症是一种病理性增生疾病。某些负责调控细胞生长的必需基因的突变，让个别正常细胞失去控制，开始无限地分裂，形成肿块，侵犯、破坏机体器官和组织。

科学家认为，多数人每天都会产生癌细胞，而这些个别的癌细胞不会形成肿瘤，被我们的免疫系统及时清除了。

显微镜下观察到的T细胞攻击癌细胞

这就像一场精彩的侦察与反侦察行动—在与免疫系统斗智斗勇的过程中，一些肿瘤细胞总结斗争经验，学会伪装，减少或改变自身所表达的抗原，让自己看起来像正常细胞，骗过免疫系统形成免疫逃逸现象。

甚至，肿瘤细胞会逐渐驯化一些免疫细胞和免疫分子成为自己的“帮凶”，让肿瘤靶向药物失去作用，形成耐药性，从而构建起肿瘤细胞无限生长的优势。

人们应对癌症的经验远不如应对急性传染病那样丰富而悠久。很长一段时间，癌症领域的研究是停滞不前的。

直至1890年代，约翰斯·霍普金斯大学的霍尔斯特德医生率先采用“根治性乳房切除术”来治疗乳腺单发恶性肿瘤，拉开了抗癌战争的序幕。

时至今日，人们对抗癌症的传统疗法只有三种：手术、化疗和放疗。外科手术直接切除病灶，化疗和放疗则分别通过化学与物理方式对癌细胞造成损伤，令其死亡。

中国医学科学院肿瘤医院内镜科教授正在为患者做早期食管癌内镜黏膜下剥离手术

过去近100年里，癌症疗法在延长患者生命的同时，让他们深陷痛苦。

化学药物和物理射线是一把双刃剑，由于它们无差别地伤害癌细胞与正常细胞，治疗将伴随强烈的副作用，恶心、呕吐、疼痛。有时，治疗的副作用会成为比癌症更可怕的噩梦，是在以降低生活质量为代价来延长寿命。

有医者如此形容癌症治疗的原理：“在杀死病人之前，先杀死肿瘤。”

直至近十年，免疫疗法的登场，揭开了一种全新的治疗策略。肿瘤发展的先决条件之一是欺骗和抑制人体的免疫功能，让其不将肿瘤细胞视作攻击对象。

当科学家们发现这一原理后，自然而然地开始思索：那么，有没有什么方法唤醒患者自身的免疫细胞呢？

于是，细胞免疫疗法和肿瘤疫苗疗法应运而生。

细胞免疫疗法示意图

从功能上，肿瘤疫苗分为治疗性和预防性两种。

预防性肿瘤疫苗旨在将癌变掐死在摇篮里。比如，预防宫颈癌的人乳头瘤（HPV）疫苗和预防肝癌的乙型肝炎疫苗，已被批准进入市场广泛使用，且取得了良好成效。

而治疗性肿瘤疫苗的作用原理是，让患者的免疫细胞学会如何分辨肿瘤细胞，然后像导弹一样自主跟踪和精准攻击它们。

这种疫苗将有力地引导免疫细胞杀伤和消灭癌细胞，能有效避免靶向药物的耐药性问题，且相对传统疗法给人体带来的负担更小、疗效更持久。目前，已经有20余种基于病毒载体AAV、重组蛋白和信使RNA技术的肿瘤疫苗进入临床一期或二期试验。

杨海涛向南风窗描述肿瘤疫苗未来将通往的图景：在癌基因大数据和人工智能的加持下，通过下一代基因测序技术，算法将预测出一个人会在何时患上何种癌症，然后，医疗科技人员利用基因编辑技术为其定制个性化肿瘤疫苗，让疫苗将可能突变的基因信息传递给人体的免疫系统，从而预防癌症的发生。

全基因组测序流程图，这一方法提供了更高的诊断率，能更好地识别具有不良风险和不良结果的患者

此类疫苗处于临床前研究阶段，距离进入实验，尚且还有一段路要走。

如果一切沿着如此乐观的方向发展，似乎在可以预见的将来，癌症将像天花、结核病一样，成为一种过去完成时的疾病。

瞄准

然而，现实总归是坎坷的。

早在2010年，美国食药监局（FDA）就批准过一款前列腺癌治疗性疫苗Provenge。这是一款以患者自体树突状细胞为基础的肿瘤疫苗，针对转移性激素抵抗型前列腺癌。只是，这款肿瘤疫苗没有带来人们所盼望的成效—临床试验结果显示，它仅将前列腺癌患者的总体生存期延长了4.1个月。何况，这款疫苗定价9.3万美元，令常人望而却步。Provenge最终潦草地淡出了市场，其研发公司也以破产告终。

Provenge前列腺癌治疗性疫苗制剂

Provenge后，还没有一款治疗性肿瘤疫苗被FDA批准上市。

是什么牵绊住了肿瘤疫苗向前的步伐？

设计疫苗的关键，是找到适合的抗原信息。瓶颈就在于，肿瘤细胞的抗原信息，太难找了。

早期，研发人员只能在肿瘤细胞上找到一些肿瘤相关抗原（TAA）。与理论上、理想中的抗原信息不同，TAA不是肿瘤细胞所特有的，它在其他一些人体健康组织上同样存在。

一些基于TAA研发出来的治疗性肿瘤疫苗取得了惊人成效。比如Greenwich生命科学公司正在研发的一款GP2疫苗，据2020年圣安东尼奥乳腺癌会议上公布的二期临床数据，接受该疫苗治疗的HER2/neu3阳性乳腺癌患者，五年无病生存率达到了100%。

但更多的TAA疫苗研究，折戟于半途。

毕竟，TAA同样存在于健康细胞：人体免疫系统要么已经将其加入“白名单”，不会发起激烈攻击；要么，免疫系统会将存在TAA的健康细胞也纳入攻击范围，引发一场免疫毒性风暴。

利用人CD3和肿瘤相关抗原（TAA）的双特异性抗体进行抗肿瘤的治疗手段近年来被广泛研究

理想的肿瘤抗原应该仅被癌细胞所表达。它应该是肿瘤细胞与正常细胞的标志性区别，是免疫导弹所瞄定的精确的打击目标。

1988年，科学家在小鼠肿瘤模型上发现了这种理想的打击目标，这就是“肿瘤新生抗原”。然而，由于肿瘤细胞突变位点和类型的随机性，每一个个体和每一种肿瘤突变产生的新抗原，几乎都是独一无二的。不同肿瘤个体出现相同肿瘤新抗原的概率不到0.005%。如何准确、快速地鉴定出每个肿瘤个体的特异性新抗原特征，又成为科研人员面前的一道坎儿。

迈过这道坎儿，需要不同学科的通力协作。

杨海涛说，肿瘤疫苗的希望，是多领域的综合性突破所取得的。

“一是免疫学对免疫逃逸和免疫屏蔽理论的建立；二是高通量基因组测序技术的发展，现在只需要一天就能将一个人的基因组信息测序出来；三是人工智能的成熟，算法能可靠地去分析、模拟和预测基因突变的位点和类型。”他说，“几个技术成熟了，聚在一起，就让肿瘤疫苗成为可能了。”

“信使”

个别肿瘤疫苗在临床试验上取得了一定的成效，比如上述针对阳性乳腺癌的GP2疫苗，已是全球无数患者翘首以盼的良药。

但其他多数投入试验的治疗性肿瘤疫苗，总体临床有效性“不超过25%”。

杨海涛认为，制约疫苗发挥重要原因有三：一是肿瘤相关抗原的特异性不够，没有完全调动免疫细胞系统对肿瘤的杀伤作用；二是肿瘤的个体差异性显著，在肿瘤疫苗的设计中，需要把TAA及TSA与每个人独特的新抗原结合起来，充分调动体内的免疫系统来杀伤肿瘤细胞；三是肿瘤微环境和肿瘤介导的免疫逃逸和免疫抵抗，导致肿瘤疫苗无法完全发挥作用。

而解决这些制约因素的关键，杨海涛觉得，也许就藏在信使RNA（mRNA）疫苗技术里。

mRNA疫苗首次通过审批，是拜恩泰科（BioNTech）/辉瑞公司和美国莫德纳两家开发的新冠疫苗。从研发至上市，这款疫苗只花费了不到一年的时间，在人类疫苗研发史上堪称奇迹。