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在过去的五十年中，随着基因组学、影像学技术以及药物等迅速发展，胃癌诊疗水平有了长足进步；良好的临床和生物数据库的建设也为精准治疗提供了理论支持。近期发表的一篇综述回顾过去五十年胃癌治疗领域的突破性进展研究，以供参考[1]。
在过去五十年里，虽然未出现强有力的证据支持胃癌潜在生物学变化，但可以明确胃癌具有高度异质性。基于组织病理学的早期观察至少发现了两种常见的病理分类，即肠型和弥漫型，每种模式都有其独特的临床表现。肠型胃癌可用细胞分化程度进一步描述；弥漫型胃癌含有印戒细胞，通常被认为更具侵袭性且不易治愈。尽管存在这些众所周知的表型差异，但不管其模式如何，大多数胃癌的治疗方法大体一致。基因组测序技术的发展将胃癌的治疗带入分子时代。癌症和肿瘤基因图谱（TCGA）计划分析了295例胃癌样本，提出将胃癌分为4种基因亚型：EB病毒感染（EBV）型、微卫星不稳定（MSI）型、基因组稳定（GS）型和染色体不稳定（CIN）型。这4种分子亚型表现出不同的生物学特性，CIN型胃癌通常为肠型，GS型胃癌多数属于弥漫型；相比之下，EBV和MSI是相对不常见的独特亚型，突变负荷较高。随后的临床研究发现这些亚型对免疫治疗反应良好，但对标准细胞毒性化疗反应不佳。随着胃癌分子分型和发病机制的不断进展，胃癌治疗也逐渐进入靶向、精准医疗时代。其中已在胃癌患者中发现约6-30%存在HER2蛋白过表达或基因扩增。TOGA研究首次证实，在标准化疗的基础上加用曲妥珠单抗可显著延长HER2阳性晚期胃癌患者的生存期，拉开了胃癌靶向治疗的序幕。鉴于胃癌基因组的复杂性，其他有效靶点尚在探索中。胃癌基因组学中另一个有趣的变化是在遗传性弥漫型胃癌（HDGC）中发现CDH1基因突变。携带此类突变的家族成员发生弥漫型胃癌和小叶性乳腺癌的风险很大。因此，建议CDH1突变携带者进行预防性胃切除术和乳房切除术。由于这是一个相对较新的临床概念，因此国际胃癌联合会（IGCLC）根据家系风险变异性的新证据，更新了HDGC临床治疗方面的指南。近五十年来，影像学检查技术在胃癌的临床诊断、疗效评估及预后预测等领域发挥着重要作用。Hounsfield于20世纪70年代初首次进行了CT扫描；PET-CT技术早在20世纪50年代就开始出现，其常用显像剂18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）在1976年首次应用于人体。随着诸如多层螺旋CT和三维重建等新技术，以及针对特定临床适应症等改进成像方案的引入，为胃癌临床治疗决策及预后提供了更为精确的参考。CT最早用于筛查远处转移，目前作为超声内镜（EUS）的辅助手段来确定原发性肿瘤特征，如浸润深度和是否浸润邻近器官。相比标准CT未检测到的远处转移患者，PET-CT可以提高12%的识别率，这一正在进行的成像革命使胃癌术前诊断更加准确，从而实现了个性化的患者管理，还能够早期监测初治患者治疗后复发情况。基于PET的功能成像具有临床意义。在FDG高摄取的肿瘤患者中，新辅助治疗后FDG摄取未降低预示预后不良。然而，尽管PET对新辅助治疗的反应确实与组织学类型相关，但它可能不是新辅助治疗后生存的独立预测因素。临床分期评估中还增加了另外两项技术：EUS和腹腔镜。EUS可将胃癌患者分为低风险（早期）和高风险（局部晚期）两类，其中只有高风险患者被考虑进行新辅助治疗。但EUS存在15%的低估率和15%的高估率，因此检测结果应结合其他因素进行解释。此外，EUS还可以识别出可接受内镜切除的早期小胃癌患者。在局部进展期胃癌患者中，腹腔镜可识别高达15%的腹膜转移或腹腔脱落细胞阳性。后者意义重大，因为腹腔脱落细胞阳性现在被纳入AJCC定义胃癌IV期的标准，研究显示具有该特征的胃癌患者预后与临床IV期患者相当。在局部晚期胃癌临床分期中，PET和腹腔镜与传统CT优势互补，每种方法都能检测到其他分期方法无法检测到的10-12%的远处转移患者，使得胃癌临床分期的准确性大大提高。对于偶发或内镜下小胃癌的患者，EUS和按需腹腔镜检查用于确定患者的肿瘤是否适合内镜下切除，并确认其是否具备前期切除指征。对于有明显症状或CT上可见肿瘤或局部淋巴结的患者，PET和腹腔镜检查可以排除远处转移。大量前瞻性RCT研究有助于更好地了解足够的手术切缘、扩大区域淋巴结清扫术的重要性，以及围手术期新辅助-辅助治疗的合理应用。三项前瞻性RCT发现，当肿瘤可通过胃大部切除术切除时，与全胃切除术相关的生存优势不再存在。毫不奇怪，更广泛的手术通常与发病率和死亡率增加有关。据此确立了一个原则，即手术切除原发性病灶时应确保足够的切缘范围、实现切缘阴性。一些回顾性研究证实手术切缘阳性是早期患者预后不良的独立预测因子；尽管如此，切缘状态并不是局部晚期患者生存率较差的预测因素。切缘状态可在手术结束前通过术中冷冻切片进行评估，经验丰富医生的评估结果在98%的情况下与最终病理报告一致。少数差异多见于十二指肠边缘、弥漫性印戒型和接受术前治疗的患者中。数十年的回顾性研究表明，更广泛的淋巴结清扫范围与生存率改善相关。然而，7项前瞻性随机研究中有6项未能证实这一假设（表1）。Wu等人的一项研究显示，与接受D1淋巴结切除术的患者相比，进行D3切除术的患者5年总生存率提高6%；该结论在Sasako等人的研究中被否定，D2淋巴结清除术+腹主动脉旁淋巴结清扫术与单纯D2清除术相比未能提高胃癌患者的生存率。荷兰全国随机D1与D2临床研究，15年随访结果表明，D2淋巴结清扫术显示出较D1手术更低的局域复发率和胃癌相关死亡率，但D2淋巴结清扫术的手术死亡率、并发症发生率和再手术率显著高于D1手术，且未观察到总体生存率差异。疾病特异性生存期（DSS）持续改善的原因仍然未知。多数研究表明，更广泛地切除临床阴性淋巴结可能提供更准确的分期信息，但未能改善总生存期。值得一提的是，基于胃癌的高度异质性，尚未能识别“nodotrophic disease”，这类患者更可能从淋巴结切除术中获益。目前，满足胃癌准确分期需要的淋巴结最小检出数目尚无定论，推荐至少检出15枚淋巴结以避免分期偏移。在过去二十年中进行的前瞻性RCT显示，辅助治疗在局部晚期胃癌患者中具有一致的生存优势（表2）。SWOG/INT 0016研究对比术后放化疗及单纯手术，结果显示，术后放化疗可使局部区域控制良好及生存受益。借鉴胃癌术后放化疗及术前放疗的成功，胃癌术前放化疗的相关研究也逐步开展。MAGIC研究证实，ECF方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）新辅助化疗较单纯手术方案改善局部进展胃癌的5年总生存期（OS）；FLOT4研究则证实术前FLOT方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）方案优于ECF方案。新辅助治疗模式逐渐在胃癌患者中广泛使用，要进行高效的新辅助治疗，肿瘤分期的精确性变得至关重要。在可切除胃癌患者的管理中，最大的变化是迅速地采用微创腹腔镜和机器人手术。这些技术起源并发展于亚洲，随后在西方广泛使用。自从1994年日本Seigo Kitano等首次报道腹腔镜胃大部切除手术后，全球范围内接受微创技术治疗的胃癌病人总数呈指数级增长，尤其是在中、日、韩等东亚胃癌高发国家。与传统开放式胃切除术相比，最初的报道可能对微创技术的肿瘤学疗效持怀疑和担忧态度，但一系列多国家多中心的RCT研究证实腹腔镜胃癌根治术不但能获得与传统开腹手术相似的近远期肿瘤治疗疗效，而且在术后早期胃肠道功能恢复、住院时间、术后并发症等方面较传统开腹手术有显著优势。CLASS‐01、KLASS‐01和KLASS‐02等大型多中心前瞻性研究相继证实，腹腔镜微创手术治疗早期或局部进展期胃癌不仅与传统开腹手术同样安全有效，而且对于患者术后快速康复具有显著优势。一项纳入西方胃癌患者的回顾性研究表明，腹腔镜胃切除术可使患者更快恢复，从而使更多患者接受所需的辅助化疗。此外，来自荷兰的STOMACH研究在西方患者中证实了新辅助化疗后接受腹腔镜辅助远端胃癌根治术的肿瘤学疗效和安全性，进一步扩大腹腔镜在胃癌的适用范围。尽管越来越多证据证实腹腔镜辅助切除胃癌的优越性，由于缺乏高体量中心为外科医生提供足够的病例来掌握该技术，腹腔镜技术在西方的应用相对亚洲仍较为滞后。自2002年报道世界首例机器人胃癌根治术以来，机器人微创手术在世界范围内广泛应用。机器人在有限的手术操作空间内具有更大灵巧度、灵活性、控制力和精确性，并且，与腹腔镜方法相比，机器人手术的学习曲线相较腹腔镜手术更短。尽管存在这些优势，但其在西方的使用仍然滞后，可能与西方胃癌患者的流行病学差异有关：BMI更高、合并其他疾病更为常见以及晚期患者更多。最近的一项研究已经解决了这些问题和潜在的选择因素，可以指导西方外科医生选择更适合使用微创方法的病例。支持胃癌机器人手术的安全性、可行性和有效性的相关研究正在进行中。最近一项比较机器人和腹腔镜辅助胃癌手术的中国随机对照试验发现，虽然机器人手术更昂贵，但机器人手术的淋巴结取出率更高、并发症发生率更低、辅助化疗接受率更高，表明机器人手术对比腹腔镜手术疗效相当甚至更优。还有研究证实，在D2淋巴结清扫中，机器人组的淋巴结清扫数目大于腹腔镜组，且并发症发生率更低。同时，也有研究在西方患者中证实，腹腔镜和机器人手术可取得与传统开放式手术相当的肿瘤学疗效和长期生存结果。这些高级别临床证据将促进胃癌微创技术的发展，有望开启胃癌手术新时代。微创技术通过加速康复改善患者的生活质量和结局，使得辅助治疗的快速康复成为可能。长期疗效结果证实，胃癌微创手术为患者提供了安全且高质量的手术治疗方案；并且，经验丰富的医生根据患者具体情况实施个体化手术方案还可降低发病率。尽管胃癌的解剖学和生物学在过去的五十年中没有改变，但TCGA研究开启了胃癌分子分型新时代，在充分评估肿瘤及患者特征的前提下，给予适宜的化疗和靶向治疗策略有助于改善患者的生存获益。影像学及微创等诊断技术的多面开花提高胃癌术前临床分期的准确性。大量RCT研究证实实现手术切缘阴性及合理淋巴结清扫范围的重要性。在外科治疗中，胃癌微创手术得到长足发展，在诸多高级别临床证据的支持下其适应症不断拓宽。毋庸置疑，胃癌诊治难点的突破有赖于循证医学的进一步发展。相信随着国内外大样本临床研究的不断开展，终将从各个层面解决胃癌诊治难点，提升胃癌诊疗水平。
专家点评
胃癌已开启了以分子分型为基础指导靶向、精准治疗的时代；尤其是HER2靶点，抗HER2药物为晚期HER2阳性胃癌患者带来了生存获益。多层螺旋CT和三维重建等新技术，为胃癌临床治疗决策及预后提供了更为精确的参考。EUS和腹腔镜技术使胃癌临床分期的准确性大大提高。对于可切除的胃癌患者，手术技术也在迅速发生变化，由原来的传统的开放式手术逐渐采用微创腹腔镜和机器人手术，不仅可以达到传统开放手术的安全有效，而且对于患者术后快速康复具有显著优势，期待高级别证据可以开启胃癌手术的新时代。对于局部晚期胃癌患者，需要新辅助以期有更好的R0切除率和病理缓解率。2022年CSCO指南中推荐FLOT4方案作为新辅助治疗方案之一。近年来，多项研究还探索了抗HER2靶向药物联合化疗新辅助治疗HER2阳性局部进展期胃癌患者的疗效。近期发布的一项随机、Ⅱ期试验证实，对于HER2阳性晚期胃癌患者，与单独FLOT方案相比，围手术期给予“FLOT+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”方案可使患者获得较高的pCR率（12%vs 35%）和病理淋巴结阴性率（39%vs 68%），而R0切除率和手术发病率相当[2]。HER2 ADC药物在晚期HER2阳性胃癌后线治疗中取得了显著生存获益，值得在局部进展期胃癌患者中进一步探索，有望提高这部分患者的预后。期待在早筛，诊断和治疗胃癌患者上有更大的进步，改善总体生存获益。胃肠外科一区（胃外科）主任，主任医师，博士生导师。中山大学“百人计划”引进人才，广东省杰出青年医学人才、广东省最具实力中青年专家，广东省杰出青年基金获得者。[1]Coit DG,Strong VE.Fifty years of progress in gastric cancer.J Surg Oncol.2022 Oct;126(5):865-871.[2]Hofheinz RD,Merx K,Haag GM,et al.FLOT Versus FLOT/Trastuzumab/Pertuzumab Perioperative Therapy of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Resectable Esophagogastric Adenocarcinoma:A Randomized Phase II Trial of the AIO EGA Study Group.J Clin Oncol.2022 Jun 16:JCO2200380.审批编号CN-104490，有效期：2023-10-25* 医学界力求其发表内容在审核通过时的准确可靠，但并不对已发表内容的适时性，以及所引用资料（如有）的准确性和完整性等作出任何承诺和保证，亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。请相关各方在采用或者以此作为决策依据时另行核查。
